KLOROKIN AZ AUTOIMMUN HEPATITISZ FENNTARTÁSÁRA

Az autoimmun hepatitis (AIH) egy krónikus betegség, amely a máj parenchyma progresszív pusztulásával jár, amely specifikus kezelés hiányában cirrózishoz és magas mortalitáshoz vezet. Kimutatták, hogy a kortikoszteroidokkal és azatioprinnal végzett kezelés klinikai és laboratóriumi javulást, a májbiopsziás szövettani gyulladásos aktivitás csökkenését és a túlélés növekedését eredményezi. A megfelelően kezelt betegek várható élettartama megközelítheti az életkornak és nemnek megfelelő kontrollokét. Az AIH egyik jellemzője a szövettani remissziót elért betegeknél a kezelés abbahagyása utáni magas kiújulási arány. A kiújulás esélye 6 hónap múlva eléri az 50%-ot, egy év után pedig a 70%-ot, a tartós remisszió aránya pedig 10-15%-ra korlátozódik 5 év alatt. Így a legtöbb betegnek fenntartó kezelésre van szüksége a kiújulás megelőzése érdekében.

A klorokin a 4-aminokinolinok csoportjába tartozó gyógyszer, a kinin szintetikus származékai és a Cinchona fa kérgének alkotórésze. A klorokin jelentős mennyiségben halmozódik fel a szövetekben. Állatoknál a plazmakoncentráció 200-700-szorosa a májban, a lépben, a vesében és a tüdőben található. Gyenge bázisként intracellulárisan felhalmozódik, különösen a lizoszómákban, aminek következtében ezekben az organellumokban megemelkedik a pH, ami hozzájárulhat a toxicitásához. A klorokin által érintett szövetekben, például a retinában és a neuromuszkuláris rendszerben lizoszómális lamelláris testek figyelhetők meg. A klorokin gátolja a mitokondriális kalcium felszívódását és kötődését, megváltoztatja a membrán permeabilitását és az enzimek szállítását a lizoszómákba. Nyilvánvalóan más mechanizmusok is magyarázzák gyulladáscsökkentő hatását; mint például a TNF mononukleáris fagocitákból történő felszabadulásának zavarása a génexpresszió gátlásával és a TNF-receptorok leszabályozása, a sejtfelszínre való szállításuk késleltetésével. Ezen hatásmechanizmusoknak köszönhetően a klorokin gyulladáscsökkentő hatással rendelkezik, ezért olyan betegségekben alkalmazzák, mint a rheumatoid arthritis és a szisztémás lupus erythematosus. Májbetegségek esetén a klorokint hepatitis B-ben szenvedő betegeknél alkalmazták, az aminotranszferáz-szint és a protrombin-idő normalizálódása mellett a kezelés alatt, valamint a gyógyszer abbahagyása utáni visszaesés miatt. A klorokint porphyria cutanea tardában szenvedő betegeknél is értékelték, és a klinikai és biokémiai javulás ellenére a májbiopsziák egy évnyi kezelés után változatlanok maradtak.

Intézményünkben egy korábbi, 2005-ben publikált kísérleti vizsgálatot végeztek klorokin-difoszfáttal az AIH fenntartó kezelésére. Ebben a vizsgálatban 14 biokémiai és szövettani remisszióban szenvedő beteget kezeltek 250 mg/nap klorokin-difoszfáttal legalább 12 hónapig, vagy a betegség kiújulásáig, és összehasonlították a 18 történelmi kontrollcsoporttal, amelynél a kezelést a remisszió után abbahagyták. A visszaesés esélye 6,49-szer nagyobb volt a történelmi kontrollokban, mint a klorokinnal kezelt csoportban (72,2% versus 23,5%, p = 0,031). A klorokin alkalmazása dekompenzáció nélkül biztonságos volt májcirrhosisban szenvedő betegeknél, és két éven belül nem fordult elő súlyos mellékhatás.

A klorokin leggyakoribb mellékhatásai enyhék és átmenetiek, például gyomor-bélrendszeri tünetek, fejfájás, szédülés, homályos látás és fáradtság. A leírt súlyosabb reakciók a viszketés, kardiovaszkuláris megnyilvánulások, diszkinéziák, szemsérülések, neuromuszkuláris rendellenességek és halláskárosodás. A klorokin legfélelmetesebb mellékhatásai közé tartoznak a szemsérülések, amelyek általában krónikus kezeléssel járnak. Ezek a retina, a lencse, a szaruhártya és a látóideg elváltozásaiból állhatnak. Általában stabilak maradnak a gyógyszer megvonása után is, ha a gyógyszer szedését a korai szakaszban abbahagyják. A retina károsodása azonban fokozódhat, ha előrehaladott stádiumban van, és akár évekkel a klorokin abbahagyása után is előrehaladhat. Úgy gondolják, hogy a klorokin retinopátia megelőzhető vagy korai, reverzibilis stádiumban felismerhető megfontolt használattal, megfelelő adagokkal és rendszeres szemészeti ellenőrzéssel. Javasoljuk, hogy a napi adag ne haladja meg a 250 mg klorokin-difoszfátot vagy a 400 mg hidroxiklorokint, és 4-6 havonta szemészeti kivizsgálást kell végezni. A fent leírt káros hatások és toxikus reakciók ellenére a legtöbb vizsgálatban konszenzus alakult ki abban, hogy a klorokin jól tolerálható gyógyszer, feltéve, hogy betartják a megfelelő adagolási irányelveket és rendszeres szemvizsgálatot végeznek. Ezeket az óvintézkedéseket szem előtt tartva használata ritkán okoz súlyos mellékhatásokat vagy visszafordíthatatlan hatásokat.

Ennek a vizsgálatnak az a célja, hogy prospektív, randomizált, kettős vak vizsgálatban megvizsgálja, hogy a klorokin megakadályozza-e az AIH kiújulásának kockázatát a hagyományos kezelés abbahagyása után remisszióban lévő betegeknél, valamint hogy értékelje a klorokin használatából eredő mellékhatások előfordulását. .

A felvételhez a betegeknek egyidejűleg meg kellett felelniük a következő kritériumoknak: valószínű / határozott AIH diagnózisa (a nemzetközi AIH Csoport kritériumai szerint), normális májműködés és a dekompenzált májbetegség klinikai tüneteinek hiánya (ascites, hepatikus encephalopathia, gastrointestinalis). vérzés és hepatocelluláris karcinóma); biokémiai (aminotranszferáz szint a normál értéken belül legalább 18 hónapig) és szövettani remisszió májbiopsziában (periportális gyulladásos aktivitás kevesebb, mint 2) immunszuppresszív kezelés jelenlétében; férfiak vagy nem terhes nők és nők, akiknek nem áll szándékában teherbe esni; hajlandó részt venni a vizsgálatban. A vizsgálatról magyarázatot adunk a betegeknek. Felvételükhöz szükséges, hogy a betegek megfeleljenek a javasolt vizsgálatnak, a Helsinki Nyilatkozat előírásainak megfelelően. Ha a betegek megtagadják a vizsgálatban való részvételt, szolgálatunk hagyományos irányelvei szerint kezeljük őket. Kizárjuk azokat a betegeket, akik hat hónap előtt abbahagyják a gyógyszer szedését mellékhatások, a beteg vágya vagy a nyomon követés elvesztése miatt. Terhesség, a beteg vágya, mellékhatások vagy az AIH visszaesése esetén a kezelést megszakítják. A kiújulást a májenzimek tartós növekedéseként határozták meg, amely nagyobb vagy egyenlő a felső normálérték kétszeresével (a Nemzetközi Autoimmun Hepatitis Csoport kritériumai szerint).

A minta méretét pontos Fisher-teszttel számították ki, hogy összehasonlítsák a kezelt és a placebo csoportokat, figyelembe véve a relapszus százalékos arányát 25% és 40% között, illetve 65% és 80% között. Így a mintanagyságot 30 és 128 beteg között kaptuk minden csoportban, figyelembe véve a 80%-os teljesítményt és az 5%-os statisztikai szignifikancia szintet. A statisztikai elemzés a mennyiségi változók átlagos és standard hibáját, valamint a minőségi változók százalékos értékét mutatja be leíró mérőszámként. A túlélési elemzést egyszerű Cox-regresszióval és többszörös Cox-regresszióval, fix kovariáns kezeléssel végezzük, hogy teszteljük a kezelés hatását a betegek sajátosságait figyelembe véve a relapszus kockázatára a kezelés kezdetétől a relapszusig egy 3 perces időtartamon belül. évek. A második lépésben a túlélési elemzést megismétlik azon betegeknél, akik befejezték vagy abbahagyták a kezelést mellékhatások miatt, hogy ellenőrizzék, hogy a kezelés során a visszaesés elmaradása a betegek sajátosságaiból fakad-e. Továbbá a mellékhatások arányát a csoportok között pontos Fisher teszttel hasonlítjuk össze. Az 5%-nál kisebb p-érték statisztikailag szignifikánsnak minősül.

A betegeket véletlenszerűen úgy osztják be, hogy placebót vagy klorokint kapjanak, A vagy B gyógyszer néven. A tabletták összetételére vonatkozó információkat a Sao Paulói Egyetem Orvostudományi Karának Hospital das Clinicas gyógyszertárának munkatársai titokban tartják. A szövettani remisszióhoz vezető kezelési rendet egy hónapig fenntartják az A vagy B gyógyszerrel együtt, ekkor visszavonják. Azok a betegek, akik urzodezoxikólsavat szedtek a remisszió elérése érdekében, továbbra is alkalmazzák ezt a gyógyszert a vizsgálat során. Az A vagy B gyógyszereket a betegség kiújulásáig (az aminotranszferázok tartós változása a normál érték kétszeresénél nagyobb mértékben) fenntartják, vagy három évig, ha a biokémiai tesztek normálisak, vagy addig, amíg a beteg a vizsgálatban kíván maradni. Ha a betegség kiújul, a beteget kizárják a vizsgálatból, és a korábban kapott kezelést kapják. Az A vagy B gyógyszer monoterápiás alkalmazása után az első hat hónapban minden beteget 30 naponta meglátogatnak, rutin vérvizsgálatokkal. Ezt követően kéthavonta lesznek konzultációk. Minden panaszt rögzítünk, és minden egyes vizit alkalmával megszámoljuk a tabletták számát, hogy felmérjük az adherenciát, és figyelembe vegyük a gyógyszerszedés hibáit. Minden beteget a vizsgálatért felelős orvos lát el, a laboratóriumi vizsgálatokat annak a kórháznak a Központi Laboratóriumában végzik, ahol a protokollt elvégzik, és online konzultációra is elérhető lesz. Mellékhatások esetén a gyógyszer szedését a beteg kérésére vagy orvosi javaslat alapján le lehet állítani. Minden beteget kezdeti szemészeti kivizsgálásnak vetnek alá, majd hathavonta. Ha retinopátiára utaló elváltozásokat észlelnek, a gyógyszert visszavonják. A kezelés befejezése után a betegeket a következő öt évben követik a retinopátia késői megjelenésének kockázata miatt.