CHLOROQUINE PRO UDRŽOVACÍ REMISI AUTOIMUNITNÍ HEPATITIDY

Autoimunitní hepatitida (AIH) je chronické onemocnění s progresivní destrukcí jaterního parenchymu vedoucí k cirhóze a vysoké úmrtnosti při absenci specifické léčby. Bylo prokázáno, že léčba kortikosteroidy a azathioprinem přináší klinické a laboratorní zlepšení, snížení histologické zánětlivé aktivity při jaterní biopsii a prodloužení přežití. Očekávaná délka života správně léčených pacientů se může blížit věkově a genderově odpovídajícím kontrolám. Jedním z rysů AIH je vysoká míra recidivy po přerušení léčby u pacientů, kteří dosáhli histologické remise. Šance na recidivu dosahují až 50 % po 6 měsících a 70 % po jednom roce a míra trvalé remise je omezena na 10 až 15 % za 5 let. Většina pacientů tedy vyžaduje udržovací léčbu, aby se předešlo recidivě.

Chlorochin je droga ze skupiny 4-aminochinolinů, syntetických derivátů chininu a složky kůry stromu Cinchona. Chlorochin se ve značném množství hromadí v tkáních. U zvířat lze 200 až 700násobek plazmatické koncentrace nalézt v játrech, slezině, ledvinách a plicích. Jako slabá báze se hromadí intracelulárně, zejména v lysozomech s následným zvýšením pH v těchto organelách, což by mohlo přispívat k jeho toxicitě. Lysozomální lamelární tělíska jsou pozorována ve tkáních ovlivněných chlorochinem, jako je sítnice a nervosvalový systém. Chlorochin inhibuje absorpci a vazbu mitochondriálního vápníku, mění permeabilitu membrán a transport enzymů do lysozomů. Zřejmě existují další mechanismy vysvětlující jeho protizánětlivé působení; jako je interference s uvolňováním TNF z mononukleárních fagocytů inhibicí genové exprese a down-regulací TNF receptorů zpožďováním jejich transportu na buněčný povrch. Díky těmto mechanismům účinku má chlorochin protizánětlivé účinky, a proto se používá při onemocněních, jako je revmatoidní artritida a systémový lupus erythematodes. U onemocnění jater byl chlorochin použit u pacientů s hepatitidou B s normalizací hladin aminotransferáz a protrombinového času během léčby a relapsu po vysazení léku. Chlorochin byl hodnocen také u pacientů s porphyria cutanea tarda a navzdory klinickému a biochemickému zlepšení zůstaly jaterní biopsie po roce léčby nezměněny.

Předchozí pilotní studie byla provedena v naší instituci a publikována v roce 2005 s chlorochindifosfátem pro udržovací léčbu AIH. V této studii bylo 14 pacientů s biochemickou a histologickou remisí léčeno chlorochindifosfátem v dávce 250 mg/den po dobu nejméně 12 měsíců nebo do recidivy onemocnění a srovnáno s 18 historickými kontrolami, u kterých bylo ukončeno ukončení léčby po remisi. Pravděpodobnost relapsu byla 6,49krát vyšší u historických kontrol ve srovnání s pacienty ve skupině léčené chlorochinem (72,2 % versus 23,5 %, p = 0,031). Použití chlorochinu bylo bezpečné u pacientů s jaterní cirhózou bez dekompenzace a během dvou let užívání se nevyskytly žádné závažné nežádoucí účinky.

Nejběžnější nežádoucí účinky chlorochinu jsou mírné a přechodné, jako jsou gastrointestinální příznaky, bolest hlavy, závratě, rozmazané vidění a únava. Závažnějšími popisovanými reakcemi jsou svědění, kardiovaskulární projevy, dyskineze, poranění oka, nervosvalové poruchy a ztráta sluchu. Mezi nejobávanější nežádoucí účinky chlorochinu patří poranění oka, obvykle spojená s chronickou léčbou. Mohou sestávat ze změn na sítnici, čočce, rohovce a zrakovém nervu. Obvykle zůstávají stabilní po vysazení léku, pokud je lék vysazen v časných stádiích. Poškození sítnice se však může zvýšit, pokud je zjištěno v pokročilých stádiích, a může progredovat i roky po vysazení chlorochinu. Předpokládá se, že chlorochinové retinopatii lze předejít nebo ji rozpoznat v časném reverzibilním stadiu rozumným používáním, vhodnými dávkami a pravidelným oftalmologickým sledováním. Doporučuje se, aby denní dávka nepřesáhla 250 mg chlorochindifosfátu nebo 400 mg hydroxychlorochinu a oftalmologické vyšetření se provádělo každé 4 až 6 měsíců. Navzdory výše popsaným nežádoucím účinkům a toxickým reakcím existuje ve většině studií s chlorochinem konsenzus, že jde o dobře tolerované léčivo za předpokladu, že jsou dodržovány příslušné pokyny pro dávkování a pravidelné oční prohlídky. S ohledem na tato upozornění jeho použití zřídka způsobuje vážné vedlejší nebo nevratné účinky.

Účelem této studie je prozkoumat, zda chlorochin zabraňuje riziku recidivy AIH u pacientů v remisi po přerušení konvenční léčby, v prospektivní, randomizované, dvojitě zaslepené studii, a vyhodnotit výskyt nežádoucích účinků při užívání chlorochinu. .

Aby byli pacienti zařazeni, museli současně splňovat následující kritéria: diagnóza pravděpodobné/definitivní AIH (podle kritérií mezinárodní skupiny AIH), normální funkce jater a absence klinických příznaků dekompenzovaného onemocnění jater (ascites, jaterní encefalopatie, gastrointestinální krvácení a hepatocelulární karcinom); biochemická (hladiny aminotransferáz v normálních hodnotách po dobu alespoň 18 měsíců) a histologická remise při jaterní biopsii (periportální zánětlivá aktivita menší než 2) za přítomnosti imunosupresivní léčby; muži nebo netěhotné ženy a ženy, které nemají v úmyslu otěhotnět; ochoten se studie zúčastnit. Pacientům bude tato studie poskytnuta vysvětlení. Pro jejich zařazení je nutné, aby pacienti byli v souladu s navrhovanou studií, v souladu s předpisy Helsinské deklarace. Pokud se pacienti odmítnou zúčastnit studie, budou léčeni podle tradičních pokynů naší služby. Vyloučíme pacienty, kteří přestanou užívat lék před šesti měsíci pro vedlejší účinky, pacientovu touhu nebo ztrátu sledování. Léčba bude přerušena v případě těhotenství, přání pacienta, vedlejších účinků nebo relapsu AIH. Recidiva byla definována jako trvalé zvýšení jaterních enzymů, větší nebo rovné dvojnásobku horní normální hodnoty (podle kritérií International Autoimmune Hepatitis Group).

Velikost vzorku byla vypočtena přesným Fisherovým testem pro srovnání léčené skupiny a skupiny s placebem s ohledem na procento relapsu pohybující se mezi 25 % až 40 % a 65 % až 80 %, v daném pořadí. Velikost vzorku byla tedy získána mezi 30 až 128 pacienty pro každou skupinu s ohledem na sílu 80 % a hladinu statistické významnosti 5 %. Statistická analýza bude představovat střední a standardní chybu pro kvantitativní proměnné a procenta pro kvalitativní proměnné jako deskriptivní míry. Bude provedena analýza přežití prostřednictvím jednoduché Coxovy regrese a vícenásobné Coxovy regrese s léčbou jako fixní kovariát, aby se otestoval účinek léčby s ohledem na charakteristiky pacientů na riziko relapsu od začátku léčby do relapsu v období 3. let. Ve druhém kroku se bude opakovat analýza přežití u pacientů, kteří ukončili nebo zastavili léčbu pro vedlejší účinky, aby se ověřilo, zda nepřítomnost relapsu během léčby je způsobena charakteristikami pacientů. Dále budou mezi skupinami porovnány podíly vedlejších účinků přesným Fisherovým testem. Za statistickou významnost bude považována hodnota p menší než 5 %.

Pacienti budou randomizováni tak, aby dostávali placebo nebo chlorochin pod názvem léku A nebo léku B. Informace o složení tablet jsou drženy v tajnosti s personálem lékárny Hospital das Clinicas, University of Sao Paulo School of Medicine. Léčebný režim, který vedl k histologické remisi, bude zachován po dobu jednoho měsíce ve spojení s lékem A nebo B, kdy dojde k vysazení. Pacienti, kteří užívali kyselinu ursodeoxycholovou k dosažení remise, budou i nadále užívat tento lék během studie. Léky A nebo B budou podávány do recidivy onemocnění (přetrvávající změny aminotransferáz větší než dvojnásobek normální hodnoty) nebo do tří let, pokud jsou biochemické testy normální, nebo do doby, kdy si pacient přeje zůstat ve studii. Pokud dojde k recidivě onemocnění, bude pacient ze studie vyloučen a dostane léčbu, kterou dostával dříve. Všichni pacienti budou mít návštěvy každých 30 dní během prvních šesti měsíců po použití léku A nebo léku B v monoterapii, přičemž budou prováděny rutinní krevní testy. Poté budou konzultace každé dva měsíce. Všechny stížnosti budou zaznamenány a počet tablet bude spočítán při každé návštěvě, aby bylo možné posoudit dodržování a zohlednit selhání při užívání léků. Každý pacient bude ošetřen lékaři odpovědnými za studii, laboratorní testy budou provedeny v Centrální laboratoři nemocnice, ve které bude protokol proveden, a bude k dispozici online ke konzultaci. V případě nežádoucích účinků může být lék vysazen na žádost pacienta nebo na doporučení lékaře. Všichni pacienti podstoupí počáteční oftalmologické vyšetření, po kterém následuje šestiměsíční vyšetření. Lék bude vysazen, pokud budou pozorovány změny svědčící pro retinopatii. Po ukončení léčby budou pacienti během následujících pěti let sledováni kvůli riziku pozdního nástupu retinopatie.