CHLOROCHINA DO PODPORZĄDKOWANIA REMISJI AUTOIMMUNOLOGICZNEGO ZAPALENIA WĄTROBY

Autoimmunologiczne zapalenie wątroby (AIH) jest przewlekłą chorobą przebiegającą z postępującą destrukcją miąższu wątroby, prowadzącą do marskości i wysokiej śmiertelności przy braku odpowiedniego leczenia. Wykazano, że leczenie kortykosteroidami i azatiopryną zapewnia poprawę kliniczną i laboratoryjną, zmniejszenie histologicznej aktywności zapalnej w biopsji wątroby i zwiększenie przeżywalności. Oczekiwana długość życia prawidłowo leczonych pacjentów może być zbliżona do długości życia osób z grupy kontrolnej dobranej pod względem wieku i płci. Jedną z cech AIH jest wysoki odsetek nawrotów po przerwaniu leczenia u pacjentów, u których uzyskano remisję histologiczną. Szanse nawrotu sięgają 50% po 6 miesiącach i 70% po roku, a odsetek trwałej remisji jest ograniczony do 10-15% w ciągu 5 lat. Dlatego większość pacjentów wymaga leczenia podtrzymującego, aby zapobiec nawrotom.

Chlorochina to lek z grupy 4-aminochinolin, syntetycznych pochodnych chininy, wchodzących w skład kory drzewa Cinchona. Chlorochina gromadzi się w tkankach w znacznych ilościach. U zwierząt od 200 do 700 razy większe stężenie w osoczu można znaleźć w wątrobie, śledzionie, nerkach i płucach. Jako słaba zasada gromadzi się wewnątrzkomórkowo, zwłaszcza w lizosomach, co powoduje wzrost pH w tych organellach, co może przyczynić się do jego toksyczności. Lizosomalne ciałka blaszkowate obserwuje się w tkankach dotkniętych chlorochiną, takich jak siatkówka i układ nerwowo-mięśniowy. Chlorochina hamuje wchłanianie i wiązanie mitochondrialnego wapnia, zmienia przepuszczalność błon i transport enzymów do lizosomów. Najwyraźniej istnieją inne mechanizmy wyjaśniające jego działanie przeciwzapalne; takie jak ingerencja w uwalnianie TNF z jednojądrzastych fagocytów poprzez hamowanie ekspresji genów i regulację w dół receptorów TNF poprzez opóźnianie ich transportu na powierzchnię komórki. Ze względu na te mechanizmy działania chlorochina ma działanie przeciwzapalne i dlatego jest stosowana w chorobach takich jak reumatoidalne zapalenie stawów i toczeń rumieniowaty układowy. W chorobach wątroby chlorochinę stosowano u chorych na wirusowe zapalenie wątroby typu B z normalizacją aktywności aminotransferaz i czasu protrombinowego w trakcie leczenia i nawrotem po odstawieniu leku. Chlorochinę oceniano również u pacjentów z późną porfirią skórną i pomimo poprawy klinicznej i biochemicznej biopsje wątroby pozostały niezmienione po roku leczenia.

Poprzednie badanie pilotażowe przeprowadzono w naszej placówce i opublikowano w 2005 r. z difosforanem chlorochiny w leczeniu podtrzymującym AIH. W tym badaniu 14 pacjentów z remisją biochemiczną i histologiczną leczono difosforanem chlorochiny w dawce 250 mg/dobę przez co najmniej 12 miesięcy lub do nawrotu choroby i porównano z 18 historycznymi kontrolami, w których przerwano leczenie po remisji. Szansa nawrotu była 6,49 razy większa w historycznej grupie kontrolnej w porównaniu z pacjentami w grupie leczonej chlorochiną (72,2% w porównaniu z 23,5%, p = 0,031). Stosowanie chlorochiny było bezpieczne u pacjentów z marskością wątroby bez dekompensacji, aw ciągu dwóch lat stosowania nie wystąpiły żadne poważne działania niepożądane.

Najczęstsze działania niepożądane chlorochiny są łagodne i przemijające, takie jak objawy żołądkowo-jelitowe, ból głowy, zawroty głowy, niewyraźne widzenie i zmęczenie. Opisane cięższe reakcje to świąd, objawy sercowo-naczyniowe, dyskinezy, urazy oczu, zaburzenia nerwowo-mięśniowe i utrata słuchu. Do najbardziej przerażających skutków ubocznych chlorochiny należą urazy oka, zwykle związane z przewlekłym leczeniem. Mogą obejmować zmiany w siatkówce, soczewce, rogówce i nerwie wzrokowym. Zwykle pozostają stabilne po odstawieniu leku, jeśli lek zostanie odstawiony we wczesnych stadiach. Jednak uszkodzenie siatkówki może się nasilić, gdy zostanie wykryte w zaawansowanych stadiach, i może postępować nawet wiele lat po odstawieniu chlorochiny. Uważa się, że retinopatii chlorochinowej można zapobiegać lub rozpoznawać ją we wczesnym, odwracalnym stadium, stosując ją rozważnie, stosując odpowiednie dawki i regularnie kontrolując okulistę. Zaleca się, aby dawka dobowa nie przekraczała 250 mg difosforanu chlorochiny lub 400 mg hydroksychlorochiny, a badania okulistyczne przeprowadzać co 4 do 6 miesięcy. Pomimo opisanych powyżej działań niepożądanych i reakcji toksycznych, w większości badań dotyczących chlorochiny panuje zgoda co do tego, że jest to lek dobrze tolerowany, pod warunkiem przestrzegania odpowiednich wytycznych dotyczących dawkowania i regularnych badań okulistycznych. Mając na uwadze te ostrzeżenia, jego stosowanie rzadko powoduje poważne skutki uboczne lub nieodwracalne.

Celem niniejszej pracy jest zbadanie, czy chlorochina zapobiega ryzyku nawrotu AIH u pacjentów w remisji po odstawieniu leczenia konwencjonalnego, w prospektywnym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą oraz ocena występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem chlorochiny .

Aby zostać zakwalifikowanym do badania, pacjenci musieli jednocześnie spełniać następujące kryteria: rozpoznanie prawdopodobnego/ostatecznego AIH (według kryteriów międzynarodowej grupy AIH), prawidłową czynność wątroby i brak klinicznych objawów niewyrównanej choroby wątroby (wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa, zaburzenia żołądkowo-jelitowe). krwawienie i rak wątrobowokomórkowy); remisja biochemiczna (stężenia aminotransferaz w granicach normy przez co najmniej 18 miesięcy) i histologiczna w biopsji wątroby (aktywność zapalna okołowrotna mniejsza niż 2) w obecności leczenia immunosupresyjnego; mężczyźni lub kobiety niebędące w ciąży oraz kobiety nie zamierzające zajść w ciążę; chętnych do udziału w badaniu. Pacjentom zostanie przedstawione wyjaśnienie tego badania. Do ich włączenia konieczne jest, aby pacjenci byli zgodni z proponowanym badaniem, zgodnie z zaleceniami Deklaracji Helsińskiej. Jeśli pacjenci odmówią udziału w badaniu, będą traktowani zgodnie z tradycyjnymi wytycznymi naszego serwisu. Wykluczymy pacjentów, którzy zaprzestaną przyjmowania leku przed upływem sześciu miesięcy z powodu działań niepożądanych, chęci pacjenta lub utraty obserwacji. Leczenie zostanie przerwane w przypadku ciąży, chęci pacjentki, wystąpienia działań niepożądanych lub nawrotu AIH. Nawrót zdefiniowano jako utrzymujący się wzrost aktywności enzymów wątrobowych, większy lub równy dwukrotności górnej wartości normalnej (zgodnie z kryteriami Międzynarodowej Grupy ds. Autoimmunologicznego Zapalenia Wątroby).

Wielkość próby została obliczona za pomocą dokładnego testu Fishera w celu porównania grup leczonych i placebo, biorąc pod uwagę odsetek nawrotów wahający się odpowiednio między 25% do 40% i 65% do 80%. W ten sposób uzyskano liczebność próby od 30 do 128 pacjentów dla każdej grupy przy uwzględnieniu mocy 80% i poziomu istotności statystycznej 5%. Analiza statystyczna przedstawi średnią i błąd standardowy dla zmiennych ilościowych oraz procenty dla zmiennych jakościowych jako miary opisowe. Analiza przeżycia zostanie przeprowadzona za pomocą prostej regresji Coxa i wielokrotnej regresji Coxa z leczeniem jako stałą współzmienną, aby zbadać wpływ leczenia z uwzględnieniem charakterystyki pacjentów na ryzyko nawrotu od początku leczenia do nawrotu w okresie 3 lata. W drugim etapie analiza przeżycia zostanie powtórzona dla pacjentów, którzy zakończyli lub przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych, aby zweryfikować, czy brak nawrotu podczas leczenia wynika z charakterystyki pacjentów. Ponadto proporcje skutków ubocznych zostaną porównane między grupami za pomocą dokładnego testu Fishera. Wartość p mniejsza niż 5% zostanie uznana za istotną statystycznie.

Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grup otrzymujących placebo lub chlorochinę, pod nazwą leku A lub leku B. Informacje o składzie tabletek są utrzymywane w tajemnicy przez personel apteki Hospital das Clinicas, University of Sao Paulo School of Medicine. Schemat leczenia, który doprowadził do remisji histologicznej, będzie utrzymywany przez miesiąc, w połączeniu z lekiem A lub B, po którym nastąpi odstawienie. Pacjenci, którzy przyjmowali kwas ursodeoksycholowy w celu osiągnięcia remisji, będą nadal stosować ten lek podczas badania. Leki A lub B zostaną utrzymane do czasu nawrotu choroby (utrzymujące się zmiany aminotransferaz większe niż dwukrotność normy) lub do trzech lat, jeśli wyniki badań biochemicznych są prawidłowe, lub do czasu, gdy pacjent zechce pozostać w badaniu. W przypadku nawrotu choroby pacjent zostanie wykluczony z badania i otrzyma leczenie, które otrzymał wcześniej. Wszyscy pacjenci będą mieli wizyty co 30 dni przez pierwsze pół roku po zastosowaniu leku A lub B w monoterapii, z rutynowymi badaniami krwi. Potem konsultacje będą odbywać się co dwa miesiące. Wszystkie skargi będą rejestrowane, a liczba tabletek będzie liczona podczas każdej wizyty w celu oceny przestrzegania zaleceń i uwzględnienia niepowodzeń w przyjmowaniu leku. Każdy pacjent będzie leczony przez lekarzy odpowiedzialnych za badanie, badania laboratoryjne zostaną wykonane w Centralnym Laboratorium szpitala, w którym zostanie wykonany protokół i będą dostępne online do konsultacji. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych lek można odstawić na prośbę pacjenta lub zgodnie z zaleceniami lekarza. Wszyscy pacjenci zostaną poddani wstępnej ocenie okulistycznej, a następnie ocenie co pół roku. Lek zostanie odstawiony w przypadku zaobserwowania zmian sugerujących retinopatię. Po zakończeniu leczenia pacjenci będą obserwowani przez kolejne pięć lat ze względu na ryzyko późnego wystąpienia retinopatii.