KLOROKIN TIL VEDLIGEHOLDELSE REMISSION AF AUTOIMMUN HEPATITIS

Autoimmun hepatitis (AIH) er en kronisk sygdom med en progressiv ødelæggelse af leverparenkym, hvilket fører til skrumpelever og høj dødelighed i fravær af specifik behandling. Det er blevet påvist, at behandlingen med kortikosteroider og azathioprin giver klinisk og laboratoriemæssig forbedring, reduktion af histologisk inflammatorisk aktivitet på leverbiopsi og øget overlevelse. Den forventede levetid for korrekt behandlede patienter kan nærme sig den for alders- og kønsmatchede kontroller. Et af kendetegnene ved AIH er den høje frekvens af recidiv efter seponering af behandlingen hos patienter, som opnåede histologisk remission. Chancerne for tilbagefald når op til 50 % efter 6 måneder og 70 % efter et år, og frekvensen af ​​vedvarende remission er begrænset til 10 til 15 % om 5 år. De fleste patienter kræver således vedligeholdelsesbehandling for at forhindre tilbagefald.

Chloroquin er et lægemiddel fra gruppen af ​​4-aminoquinoliner, syntetiske derivater af kinin og en bestanddel af barken på Cinchona-træet. Klorokin akkumuleres i væv i betydelige mængder. Hos dyr kan fra 200 til 700 gange plasmakoncentrationen findes i lever, milt, nyrer og lunger. Som en svag base akkumuleres den intracellulært, især i lysosomer med en deraf følgende stigning i pH i disse organeller, hvilket kan bidrage til dets toksicitet. Lysosomale lamellegemer observeres i væv påvirket af chloroquin, såsom nethinden og det neuromuskulære system. Chloroquin hæmmer absorptionen og bindingen af ​​mitokondrielt calcium, ændrer membranpermeabiliteten og transporten af ​​enzymer til lysosomerne. Tilsyneladende er der andre mekanismer til at forklare dens anti-inflammatoriske virkning; såsom interferens med frigivelsen af ​​TNF fra mononukleære fagocytter ved at hæmme genekspression og nedregulering af TNF-receptorer ved at forsinke deres transport til den cellulære overflade. På grund af disse virkningsmekanismer har chloroquin anti-inflammatoriske aktiviteter og bruges derfor til sygdomme som leddegigt og systemisk lupus erythematosus. Ved leversygdomme blev chloroquin brugt til patienter med hepatitis B med normalisering af niveauerne af aminotransferaser og af protrombintiden under behandling og tilbagefald efter seponering af lægemidlet. Klorokin blev også evalueret hos patienter med porphyria cutanea tarda, og på trods af den kliniske og biokemiske forbedring forblev leverbiopsier uændrede efter et års behandling.

En tidligere pilotundersøgelse blev udført i vores institution og offentliggjort i 2005 med chlorokindiphosphat til vedligeholdelsesbehandling af AIH. I denne undersøgelse blev 14 patienter med en biokemisk og histologisk remission behandlet med chlorokindiphosphat 250 mg/dag i mindst 12 måneder eller indtil sygdomsgenfald og sammenlignet med 18 historiske kontroller, som blev holdt i seponering af behandlingen efter remission. Chancen for tilbagefald var 6,49 gange højere i de historiske kontroller sammenlignet med patienter i gruppen behandlet med chloroquin (72,2 % versus 23,5 %, p = 0,031). Brugen af ​​chloroquin var sikker hos patienter med levercirrhose uden dekompensation, og der var ingen alvorlige bivirkninger inden for to års brug.

De mest almindelige bivirkninger af chloroquin er milde og forbigående, såsom gastrointestinale symptomer, hovedpine, svimmelhed, sløret syn og træthed. De mere alvorlige reaktioner beskrevet er kløe, kardiovaskulære manifestationer, dyskinesier, øjenskader, neuromuskulære lidelser og høretab. Blandt de mest frygtede bivirkninger af chloroquin er øjenskader, normalt forbundet med kronisk behandling. De kan bestå af ændringer i nethinden, linsen, hornhinden og synsnerven. Normalt forbliver de stabile efter medicinabstinenser, hvis lægemidlet seponeres i tidlige stadier. Den retinale skade kan dog øges, når den findes i fremskredne stadier, og kan udvikle sig selv år efter ophør med klorokin. Det menes, at klorokinretinopatien kan forebygges eller genkendes på et tidligt reversibelt stadium med fornuftig brug, passende doser og regelmæssig oftalmologisk opfølgning. Det anbefales, at den daglige dosis ikke overstiger 250 mg chloroquindiphosphat eller 400 mg hydroxychloroquin, og oftalmologiske evalueringer udføres hver 4. til 6. måned. På trods af de ovenfor beskrevne bivirkninger og toksiske reaktioner er der i de fleste undersøgelser med chloroquin enighed om, at det er et veltolereret lægemiddel, forudsat at de passende doseringsvejledninger og regelmæssige øjenundersøgelser følges. Med disse advarsler i tankerne forårsager brugen sjældent alvorlige bivirkninger eller irreversible virkninger.

Formålet med denne undersøgelse er at undersøge, om chloroquin forebygger risikoen for tilbagefald af AIH hos patienter i remission efter seponering af konventionel behandling, i et prospektivt, randomiseret, dobbeltblindet forsøg, og at evaluere forekomsten af ​​bivirkninger ved brug af chloroquin .

For at blive inkluderet skulle patienterne samtidig opfylde følgende kriterier: en diagnose af sandsynlig/definitiv AIH (ifølge kriterierne for den internationale AIH-gruppe), normal leverfunktion og fravær af kliniske tegn på dekompenseret leversygdom (ascites, hepatisk encefalopati, gastrointestinal blødning og hepatocellulært karcinom); biokemisk (aminotransferaseniveauer inden for den normale værdi i mindst 18 måneder) og histologisk remission i leverbiopsi (periportal inflammatorisk aktivitet mindre end 2) i nærværelse af immunsuppressiv behandling; mænd eller ikke-gravide kvinder og kvinder uden intention om at blive gravid; villig til at deltage i undersøgelsen. En forklaring af denne undersøgelse vil blive givet til patienterne. For deres tilmelding er det nødvendigt, at patienterne er i overensstemmelse med den foreslåede undersøgelse, efter forskrifterne i Helsinki-erklæringen. Hvis patienter nægter at deltage i undersøgelsen, vil de blive behandlet efter de traditionelle retningslinjer for vores service. Vi vil udelukke patienter, der stopper med lægemidlet før seks måneder på grund af bivirkninger, patientens ønske eller tab af opfølgning. Behandlingen vil blive afbrudt i tilfælde af graviditet, patientens ønske, bivirkninger eller tilbagefald af AIH. Tilbagefald blev defineret som en vedvarende stigning i leverenzymer, større end eller lig med to gange den øvre normalværdi (i henhold til kriterierne for International Autoimmune Hepatitis Group).

Prøvestørrelsen blev beregnet ved nøjagtig Fisher-test for at sammenligne behandlings- og placebogrupperne, idet tilbagefaldsprocenten varierede mellem henholdsvis 25 % til 40 % og 65 % til 80 %. Således blev stikprøvestørrelsen opnået mellem 30 og 128 patienter for hver gruppe under hensyntagen til styrken på 80 % og det statistiske signifikansniveau på 5 %. Den statistiske analyse vil præsentere middel- og standardfejl for kvantitative variable og procenter for kvalitative variable som beskrivende mål. Overlevelsesanalysen vil blive udført, gennem simpel Cox-regression og multipel Cox-regression med behandling som en fast kovariat, for at teste effekten af ​​behandlingen under hensyntagen til patienternes karakteristika på tilbagefaldsrisikoen fra behandlingsstart til tilbagefald i en periode på 3. flere år. I et andet trin vil overlevelsesanalyse blive gentaget for patienter, der afsluttede eller stoppede behandlingen for bivirkninger for at verificere, om fraværet af tilbagefald under behandlingen skyldes patientens egenskaber. Endvidere vil andelen af ​​bivirkninger blive sammenlignet mellem grupperne ved en eksakt Fisher-test. En p-værdi mindre end 5 % vil blive betragtet som statistisk signifikans.

Patienter vil blive randomiseret til at modtage placebo eller klorokin under navnet lægemiddel A eller lægemiddel B. Oplysninger om sammensætningen af ​​tabletterne holdes hemmeligt hos Apotekets personale på Hospital das Clinicas, University of Sao Paulo School of Medicine. Behandlingsregimet, der førte til den histologiske remission, vil blive opretholdt i en måned i forbindelse med lægemiddel A eller B, på hvilket tidspunkt det vil være tilbagetrækning. Patienter, der tog ursodeoxycholsyre for at opnå remission, vil forblive i brug af dette lægemiddel under undersøgelsen. Lægemidler A eller B vil blive bibeholdt indtil sygdomsgentagelse (vedvarende ændringer af aminotransferaser større end det dobbelte af den normale værdi) eller indtil tre år, hvis biokemiske test er normale, eller indtil det tidspunkt, hvor patienten ønsker at forblive i undersøgelsen. Hvis sygdommen vender tilbage, vil patienten blive udelukket fra undersøgelsen og vil modtage den behandling, de tidligere har modtaget. Alle patienter vil have besøg hver 30. dag i løbet af de første seks måneder efter brug af lægemiddel A eller lægemiddel B i monoterapi, med rutinemæssige blodprøver. Derefter vil konsultationer være hver anden måned. Alle klager vil blive registreret, og antallet af tabletter tælles ved hvert besøg for at vurdere overholdelse og for at tage højde for svigt ved indtagelse af medicinen. Hver patient vil blive behandlet af de læger, der er ansvarlige for undersøgelsen, laboratorieprøver vil blive udført i det centrale laboratorium på hospitalet, hvor protokollen vil blive udført, og vil være tilgængelig online til konsultation. I tilfælde af bivirkninger kan lægemidlet stoppes efter anmodning fra patienten eller efter lægelig rådgivning. Alle patienter vil gennemgå en indledende oftalmologisk evaluering efterfulgt af halvårlige evalueringer. Lægemidlet vil være tilbagetrækning, hvis der observeres ændringer, der tyder på retinopati. Efter endt behandling vil patienterne blive fulgt over de næste fem år på grund af risikoen for sen indtræden af ​​retinopati.