ХЛОРОХИН ДЛЯ ПОДДЕРЖАНИЯ РЕМИСИИ АУТОИММУННОГО ГЕПАТИТА

Аутоиммунный гепатит (АИГ) — хроническое заболевание с прогрессирующей деструкцией паренхимы печени, приводящее к циррозу и высокой смертности при отсутствии специфического лечения. Было продемонстрировано, что лечение кортикостероидами и азатиоприном обеспечивает клиническое и лабораторное улучшение, снижение гистологической воспалительной активности при биопсии печени и увеличение выживаемости. Ожидаемая продолжительность жизни правильно леченных пациентов может приближаться к таковой у контрольной группы того же возраста и пола. Одной из особенностей АИГ является высокая частота рецидивов после прекращения лечения у больных, достигших гистологической ремиссии. Вероятность рецидива достигает 50% через 6 месяцев и 70% через год, а частота устойчивой ремиссии ограничена 10-15% через 5 лет. Таким образом, большинству пациентов требуется поддерживающая терапия для предотвращения рецидива.

Хлорохин — препарат группы 4-аминохинолинов, синтетических производных хинина и компонента коры хинного дерева. Хлорохин накапливается в тканях в значительных количествах. У животных концентрация в 200-700 раз выше плазменной концентрации в печени, селезенке, почках и легких. В качестве слабого основания он накапливается внутри клетки, особенно в лизосомах, с последующим повышением pH внутри этих органелл, что может способствовать его токсичности. Лизосомальные пластинчатые тельца наблюдаются в тканях, пораженных хлорохином, таких как сетчатка и нервно-мышечная система. Хлорохин ингибирует всасывание и связывание митохондриального кальция, изменяет проницаемость мембран и транспорт ферментов к лизосомам. По-видимому, существуют и другие механизмы, объясняющие его противовоспалительное действие; такие как вмешательство в высвобождение TNF из мононуклеарных фагоцитов путем ингибирования экспрессии генов и подавление рецепторов TNF путем задержки их транспорта на клеточную поверхность. Благодаря этим механизмам действия хлорохин обладает противовоспалительной активностью и поэтому используется при таких заболеваниях, как ревматоидный артрит и системная красная волчанка. При заболеваниях печени хлорохин применяли у больных гепатитом В с нормализацией уровней аминотрансфераз и протромбинового времени на фоне лечения и рецидивом после отмены препарата. Хлорохин также оценивали у пациентов с поздней кожной порфирией, и, несмотря на клиническое и биохимическое улучшение, результаты биопсии печени не изменились после одного года лечения.

Предыдущее пилотное исследование было проведено в нашем учреждении и опубликовано в 2005 г. с использованием хлорохина дифосфата для поддерживающей терапии АИГ. В этом исследовании 14 пациентов с биохимической и гистологической ремиссией получали лечение хлорохина дифосфатом 250 мг/сут в течение как минимум 12 месяцев или до рецидива заболевания, и сравнивали с 18 историческими контрольными, которые проходили прекращение лечения после ремиссии. Вероятность рецидива была в 6,49 раза выше в контрольной группе по сравнению с пациентами в группе, получавшей хлорохин (72,2% против 23,5%, p = 0,031). Применение хлорохина было безопасным у пациентов с циррозом печени без декомпенсации, серьезных нежелательных явлений в течение двух лет применения не наблюдалось.

Наиболее распространенные побочные эффекты хлорохина легкие и преходящие, такие как желудочно-кишечные симптомы, головная боль, головокружение, нечеткость зрения и усталость. Описанными более тяжелыми реакциями являются зуд, сердечно-сосудистые проявления, дискинезии, травмы глаз, нервно-мышечные расстройства и потеря слуха. Среди побочных эффектов хлорохина, которых больше всего опасаются, — травмы глаз, обычно связанные с длительным лечением. Они могут состоять из изменений сетчатки, хрусталика, роговицы и зрительного нерва. Обычно они остаются стабильными после отмены препарата, если прием препарата отменяют на ранних стадиях. Однако повреждение сетчатки может увеличиваться при обнаружении на поздних стадиях и может прогрессировать даже спустя годы после прекращения приема хлорохина. Считается, что хлорохиновую ретинопатию можно предотвратить или распознать на ранней обратимой стадии при разумном применении, соответствующих дозах и регулярном офтальмологическом наблюдении. Рекомендуется, чтобы суточная доза не превышала 250 мг хлорохина дифосфата или 400 мг гидроксихлорохина, а офтальмологические обследования проводились каждые 4–6 месяцев. Несмотря на побочные эффекты и токсические реакции, описанные выше, в большинстве исследований хлорохина существует консенсус в отношении того, что он является хорошо переносимым препаратом при условии соблюдения соответствующих рекомендаций по дозировке и регулярного осмотра глаз. Учитывая эти предостережения, его использование редко вызывает серьезные побочные или необратимые эффекты.

Целью данного исследования является изучение того, предотвращает ли хлорохин риск рецидива АИГ у пациентов в состоянии ремиссии после прекращения традиционного лечения, в проспективном рандомизированном двойном слепом исследовании, а также оценка возникновения побочных эффектов от применения хлорохина. .

Для включения пациенты должны были одновременно удовлетворять следующим критериям: диагноз вероятного/достоверного АИГ (согласно критериям международной группы АИГ), нормальная функция печени и отсутствие клинических признаков декомпенсированного заболевания печени (асцит, печеночная энцефалопатия, гастроинтестинальная энцефалопатия). кровотечения и гепатоцеллюлярная карцинома); биохимическая (уровень аминотрансфераз в пределах нормы в течение не менее 18 мес) и гистологическая ремиссия при биопсии печени (перипортальная воспалительная активность менее 2 баллов) на фоне иммунодепрессивной терапии; мужчины или небеременные женщины и женщины, не планирующие беременность; готовы участвовать в исследовании. Объяснение этого исследования будет сделано для пациентов. Для их включения необходимо, чтобы пациенты соответствовали предлагаемому исследованию, следовали предписаниям Хельсинкской декларации. Если пациенты отказываются от участия в исследовании, они будут лечиться в соответствии с традиционными рекомендациями нашей службы. Мы исключаем пациентов, которые прекращают прием препарата до шести месяцев из-за побочных эффектов, желания пациента или потери наблюдения. Лечение будет прекращено в случае беременности, желания пациента, побочных эффектов или рецидива АИГ. Рецидив определяли как устойчивое повышение активности печеночных ферментов, превышающее или равное двукратному превышению верхнего нормального значения (согласно критериям Международной группы по аутоиммунным гепатитам).

Размер выборки был рассчитан с помощью точного критерия Фишера для сравнения групп лечения и плацебо с учетом того, что процент рецидивов колеблется от 25% до 40% и от 65% до 80% соответственно. Таким образом, размер выборки был получен от 30 до 128 пациентов для каждой группы с учетом мощности 80% и уровня статистической значимости 5%. Статистический анализ представит среднее значение и стандартную ошибку для количественных переменных и проценты для качественных переменных в качестве описательных показателей. Анализ выживаемости будет выполняться с помощью простой регрессии Кокса и множественной регрессии Кокса с лечением в качестве фиксированной ковариации, чтобы проверить влияние лечения с учетом характеристик пациентов на риск рецидива с начала лечения до рецидива в период 3 годы. На втором этапе анализ выживаемости будет повторен для пациентов, которые закончили или прекратили лечение из-за побочных эффектов, чтобы проверить, связано ли отсутствие рецидива во время лечения с характеристиками пациентов. Кроме того, пропорции побочных эффектов будут сравниваться между группами с помощью точного критерия Фишера. Значение p менее 5% будет считаться статистически значимым.

Пациенты будут рандомизированы для получения плацебо или хлорохина под названием препарата А или препарата В. Информация о составе таблеток держится в секрете сотрудниками аптеки Hospital das Clinicas Медицинской школы Университета Сан-Паулу. Схема лечения, которая привела к гистологической ремиссии, будет поддерживаться в течение месяца в сочетании с препаратом А или В, после чего его отменят. Пациенты, принимавшие урсодезоксихолевую кислоту для достижения ремиссии, продолжат принимать этот препарат во время исследования. Препараты А или В будут сохраняться до рецидива заболевания (стойкие изменения аминотрансфераз, превышающие норму более чем в два раза) или до трех лет, если биохимические тесты в норме, или до того времени, когда пациент захочет остаться в исследовании. В случае рецидива заболевания пациент будет исключен из исследования и получит лечение, которое получал ранее. Всех пациентов будут посещать каждые 30 дней в течение первых шести месяцев после применения препарата А или препарата В в качестве монотерапии с выполнением обычных анализов крови. После этого консультации будут каждые два месяца. Все жалобы будут регистрироваться, и количество таблеток будет подсчитываться при каждом посещении для оценки приверженности и учета неудач в приеме лекарств. Каждого пациента будут лечить врачи, ответственные за исследование, лабораторные исследования будут проводиться в Центральной лаборатории больницы, в которой будет выполняться протокол, и будут доступны онлайн для консультации. В случае возникновения побочных эффектов прием препарата можно отменить по желанию пациента или по рекомендации врача. Все пациенты будут проходить первоначальное офтальмологическое обследование с последующим шестимесячным обследованием. Препарат будет отменен, если наблюдаются изменения, указывающие на ретинопатию. После окончания лечения пациенты будут находиться под наблюдением в течение следующих пяти лет из-за риска позднего начала ретинопатии.