CHLOROQUIN ZUR ERHALTENDEN REMISSION VON AUTOIMMUN-HEPATITIS

Die Autoimmunhepatitis (AIH) ist eine chronische Erkrankung mit fortschreitender Zerstörung des Leberparenchyms, die ohne spezifische Behandlung zu Zirrhose und hoher Sterblichkeit führt. Es wurde gezeigt, dass die Behandlung mit Kortikosteroiden und Azathioprin zu einer klinischen und laborchemischen Verbesserung, einer Verringerung der histologischen Entzündungsaktivität bei der Leberbiopsie und einem verlängerten Überleben führt. Die Lebenserwartung richtig behandelter Patienten kann sich der von alters- und geschlechtsangepassten Kontrollpersonen annähern. Eines der Merkmale der AIH ist die hohe Rezidivrate nach Absetzen der Behandlung bei Patienten, die eine histologische Remission erreicht haben. Die Rezidivwahrscheinlichkeit beträgt bis zu 50 % nach 6 Monaten und 70 % nach einem Jahr, und die Raten der anhaltenden Remission sind auf 10 bis 15 % in 5 Jahren begrenzt. Daher benötigen die meisten Patienten eine Erhaltungstherapie, um ein Wiederauftreten zu verhindern.

Chloroquin ist ein Wirkstoff aus der Gruppe der 4-Aminochinoline, synthetische Derivate des Chinins und Bestandteil der Rinde des Chinarindenbaums. Chloroquin reichert sich in beträchtlichen Mengen im Gewebe an. Bei Tieren findet man in Leber, Milz, Nieren und Lunge die 200- bis 700-fache Plasmakonzentration. Als schwache Base reichert es sich intrazellulär an, insbesondere in Lysosomen mit einem daraus folgenden Anstieg des pH-Werts innerhalb dieser Organellen, was zu seiner Toxizität beitragen könnte. Lysosomale Lamellenkörper werden in Geweben beobachtet, die von Chloroquin betroffen sind, wie der Netzhaut und dem neuromuskulären System. Chloroquin hemmt die Aufnahme und Bindung von mitochondrialem Calcium, verändert die Membranpermeabilität und den Transport von Enzymen zu den Lysosomen. Offensichtlich gibt es andere Mechanismen, die seine entzündungshemmende Wirkung erklären; wie die Störung der Freisetzung von TNF aus mononukleären Phagozyten durch Hemmung der Genexpression und die Herunterregulierung von TNF-Rezeptoren durch Verzögerung ihres Transports zur Zelloberfläche. Aufgrund dieser Wirkmechanismen wirkt Chloroquin entzündungshemmend und wird daher bei Krankheiten wie rheumatoider Arthritis und systemischem Lupus erythematodes eingesetzt. Bei Lebererkrankungen wurde Chloroquin bei Patienten mit Hepatitis B mit einer Normalisierung der Aminotransferasespiegel und der Prothrombinzeit während der Behandlung und einem Rückfall nach Absetzen des Arzneimittels angewendet. Chloroquin wurde auch bei Patienten mit Porphyria cutanea tarda untersucht, und trotz der klinischen und biochemischen Verbesserung blieben die Leberbiopsien nach einjähriger Behandlung unverändert.

Eine frühere Pilotstudie wurde in unserer Institution durchgeführt und 2005 veröffentlicht, mit Chloroquindiphosphat für die Erhaltungsbehandlung von AIH. In dieser Studie wurden 14 Patienten mit einer biochemischen und histologischen Remission mit Chloroquindiphosphat 250 mg/Tag für mindestens 12 Monate oder bis zum Wiederauftreten der Krankheit behandelt und mit 18 historischen Kontrollen verglichen, die nach der Remission im Abbruch der Behandlung gehalten wurden. Die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls war bei den historischen Kontrollen 6,49-mal höher als bei Patienten in der mit Chloroquin behandelten Gruppe (72,2 % gegenüber 23,5 %, p = 0,031). Die Anwendung von Chloroquin war bei Patienten mit Leberzirrhose ohne Dekompensation sicher, und es traten innerhalb von zwei Jahren nach der Anwendung keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse auf.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Chloroquin sind mild und vorübergehend, wie gastrointestinale Symptome, Kopfschmerzen, Schwindel, verschwommenes Sehen und Müdigkeit. Als schwerwiegendere Reaktionen werden Juckreiz, kardiovaskuläre Manifestationen, Dyskinesien, Augenverletzungen, neuromuskuläre Störungen und Hörverlust beschrieben. Zu den am meisten gefürchteten Nebenwirkungen von Chloroquin gehören die Augenverletzungen, die normalerweise mit einer chronischen Behandlung einhergehen. Sie können aus Veränderungen der Netzhaut, der Linse, der Hornhaut und des Sehnervs bestehen. Normalerweise bleiben sie nach dem Absetzen des Medikaments stabil, wenn das Medikament in einem frühen Stadium abgesetzt wird. Die Netzhautschädigung kann jedoch in fortgeschrittenen Stadien zunehmen und sogar Jahre nach dem Absetzen von Chloroquin fortschreiten. Es wird angenommen, dass die Chloroquin-Retinopathie bei umsichtiger Anwendung, angemessener Dosierung und regelmäßiger augenärztlicher Nachsorge verhindert oder in einem frühen reversiblen Stadium erkannt werden kann. Es wird empfohlen, dass die Tagesdosis 250 mg Chloroquindiphosphat oder 400 mg Hydroxychloroquin nicht überschreitet und alle 4 bis 6 Monate augenärztliche Kontrollen durchgeführt werden. Trotz der oben beschriebenen Nebenwirkungen und toxischen Reaktionen besteht in den meisten Studien mit Chloroquin Einigkeit darüber, dass es sich um ein gut verträgliches Medikament handelt, sofern die entsprechenden Dosierungsrichtlinien und regelmäßige Augenuntersuchungen eingehalten werden. Unter Berücksichtigung dieser Vorsichtsmaßnahmen verursacht seine Verwendung selten schwerwiegende Nebenwirkungen oder irreversible Wirkungen.

Der Zweck dieser Studie ist es, in prospektiven, randomisierten, doppelblinden Studien zu untersuchen, ob Chloroquin das Risiko eines erneuten Auftretens von AIH bei Patienten in Remission nach Absetzen der konventionellen Behandlung verhindert, und das Auftreten von Nebenwirkungen durch die Anwendung von Chloroquin zu bewerten .

Um aufgenommen zu werden, mussten die Patienten gleichzeitig die folgenden Kriterien erfüllen: eine Diagnose einer wahrscheinlichen / sicheren AIH (gemäß den Kriterien der internationalen AIH-Gruppe), eine normale Leberfunktion und das Fehlen klinischer Anzeichen einer dekompensierten Lebererkrankung (Aszites, hepatische Enzephalopathie, gastrointestinal Blutungen und hepatozelluläres Karzinom); biochemische (Aminotransferase-Spiegel innerhalb des Normalwerts für mindestens 18 Monate) und histologische Remission in der Leberbiopsie (periportale Entzündungsaktivität kleiner als 2) bei Vorhandensein einer immunsuppressiven Behandlung; Männer oder nicht schwangere Frauen und Frauen ohne die Absicht, schwanger zu werden; bereit, an der Studie teilzunehmen. Den Patienten wird diese Studie erklärt. Für ihre Aufnahme ist es erforderlich, dass die Patienten der vorgeschlagenen Studie gemäß den Vorschriften der Deklaration von Helsinki entsprechen. Wenn Patienten sich weigern, an der Studie teilzunehmen, werden sie gemäß den traditionellen Richtlinien unseres Dienstes behandelt. Wir werden Patienten ausschließen, die das Medikament vor sechs Monaten wegen Nebenwirkungen, Patientenwunsch oder Verlust der Nachsorge absetzen. Bei Schwangerschaft, Patientenwunsch, Nebenwirkungen oder Rückfall der AIH wird die Behandlung abgebrochen. Rezidiv wurde definiert als ein anhaltender Anstieg der Leberenzyme, der größer oder gleich dem Doppelten des oberen Normalwerts war (gemäß den Kriterien der International Autoimmune Hepatitis Group).

Die Stichprobengröße wurde durch den exakten Fisher-Test berechnet, um die Behandlungs- und Placebogruppen zu vergleichen, wobei der Prozentsatz der Rückfälle berücksichtigt wurde, der zwischen 25 % und 40 % bzw. 65 % und 80 % schwankte. Somit wurde die Stichprobengröße zwischen 30 und 128 Patienten für jede Gruppe unter Berücksichtigung der Aussagekraft von 80 % und des statistischen Signifikanzniveaus von 5 % erhalten. Die statistische Analyse präsentiert Mittelwert und Standardfehler für quantitative Variablen und Prozentsätze für qualitative Variablen als beschreibende Maße. Die Überlebensanalyse wird durch einfache Cox-Regression und multiple Cox-Regression mit Behandlung als feste Kovariate durchgeführt, um die Wirkung der Behandlung unter Berücksichtigung der Patientenmerkmale auf das Rückfallrisiko vom Beginn der Behandlung bis zum Rückfall in einem Zeitraum von 3 zu testen Jahre. In einem zweiten Schritt wird die Überlebensanalyse für Patienten wiederholt, die die Behandlung wegen Nebenwirkungen beendet oder abgebrochen haben, um zu überprüfen, ob das Ausbleiben eines Rückfalls während der Behandlung auf die Eigenschaften des Patienten zurückzuführen ist. Außerdem werden die Nebenwirkungsanteile zwischen den Gruppen durch den exakten Fisher-Test verglichen. Ein p-Wert von weniger als 5 % wird als statistisch signifikant angesehen.

Die Patienten werden randomisiert, um Placebo oder Chloroquin unter dem Namen Medikament A oder Medikament B zu erhalten. Informationen über die Zusammensetzung der Tabletten werden von den Mitarbeitern der Apotheke des Hospital das Clinicas, Medizinische Fakultät der Universität von Sao Paulo, geheim gehalten. Das Behandlungsschema, das zur histologischen Remission geführt hat, wird einen Monat lang in Verbindung mit Medikament A oder B aufrechterhalten und dann abgesetzt. Patienten, die Ursodeoxycholsäure einnahmen, um eine Remission zu erreichen, werden dieses Medikament während der Studie weiterhin einnehmen. Medikamente A oder B werden bis zum Wiederauftreten der Krankheit (anhaltende Veränderungen der Aminotransferasen um mehr als das Doppelte des Normalwerts) oder bis zu drei Jahren, wenn die biochemischen Tests normal sind, oder bis zu dem Zeitpunkt, zu dem der Patient in der Studie bleiben möchte, beibehalten. Wenn die Krankheit erneut auftritt, wird der Patient von der Studie ausgeschlossen und erhält die Behandlung, die er zuvor erhalten hat. Alle Patienten werden in den ersten sechs Monaten nach der Anwendung von Medikament A oder Medikament B in Monotherapie alle 30 Tage untersucht, wobei routinemäßige Bluttests durchgeführt werden. Danach finden die Konsultationen alle zwei Monate statt. Alle Beschwerden werden aufgezeichnet und die Anzahl der Tabletten wird bei jedem Besuch gezählt, um die Einhaltung zu beurteilen und Fehler bei der Einnahme des Medikaments zu berücksichtigen. Jeder Patient wird von den für die Studie verantwortlichen Ärzten behandelt, Labortests werden im Zentrallabor des Krankenhauses durchgeführt, in dem das Protokoll durchgeführt wird, und stehen online zur Konsultation zur Verfügung. Bei Nebenwirkungen kann das Medikament auf Wunsch des Patienten oder nach ärztlichem Rat abgesetzt werden. Alle Patienten werden einer anfänglichen augenärztlichen Untersuchung unterzogen, gefolgt von halbjährlichen Untersuchungen. Das Medikament wird abgesetzt, wenn Veränderungen beobachtet werden, die auf eine Retinopathie hindeuten. Nach Beendigung der Behandlung werden die Patienten aufgrund des Risikos eines späten Auftretens einer Retinopathie über die nächsten fünf Jahre nachbeobachtet.