KLOROKIN FÖR UNDERHÅLL AVGIVNING AV AUTOIMMUN HEPATIT

Autoimmun hepatit (AIH) är en kronisk sjukdom med en progressiv destruktion av leverparenkym, vilket leder till skrumplever och hög dödlighet i frånvaro av specifik behandling. Det har visats att behandlingen med kortikosteroider och azatioprin ger kliniska och laboratoriemässiga förbättringar, minskning av histologisk inflammatorisk aktivitet vid leverbiopsi och en ökad överlevnad. Den förväntade livslängden för korrekt behandlade patienter kan närma sig den för ålders- och könsmatchade kontroller. En av egenskaperna hos AIH är den höga frekvensen av återfall efter avslutad behandling hos patienter som uppnått histologisk remission. Chansen för återfall når upp till 50 % efter 6 månader och 70 % efter ett år, och frekvensen av ihållande remission är begränsad till 10 till 15 % på 5 år. Således kräver de flesta patienter underhållsbehandling för att förhindra återfall.

Klorokin är ett läkemedel av gruppen 4-aminokinoliner, syntetiska derivat av kinin och beståndsdel av barken på Cinchona-trädet. Klorokin ackumuleras i vävnader i betydande mängder. Hos djur kan från 200 till 700 gånger plasmakoncentrationen hittas i lever, mjälte, njurar och lungor. Som en svag bas ackumuleras den intracellulärt, särskilt i lysosomer med en åtföljande ökning av pH i dessa organeller, vilket kan bidra till dess toxicitet. Lysosomala lamellära kroppar observeras i vävnader som påverkas av klorokin, såsom näthinnan och det neuromuskulära systemet. Klorokin hämmar absorptionen och bindningen av mitokondriekalcium, förändrar membranpermeabiliteten och transporten av enzymer till lysosomerna. Tydligen finns det andra mekanismer för att förklara dess antiinflammatoriska verkan; såsom interferens med frisättningen av TNF från mononukleära fagocyter genom att hämma genuttryck och nedreglering av TNF-receptorer, genom att fördröja deras transport till cellytan. På grund av dessa verkningsmekanismer har klorokin antiinflammatoriska aktiviteter och används därför vid sjukdomar som reumatoid artrit och systemisk lupus erythematosus. Vid leversjukdomar användes klorokin till patienter med hepatit B med normalisering av nivåerna av aminotransferaser och av protrombintiden under behandling och återfall efter utsättning av läkemedel. Klorokin utvärderades också hos patienter med porphyria cutanea tarda och trots den kliniska och biokemiska förbättringen förblev leverbiopsierna oförändrade efter ett års behandling.

En tidigare pilotstudie utfördes i vår institution, och publicerades 2005, med kloroquindifosfat för underhållsbehandling av AIH. I denna studie behandlades 14 patienter med en biokemisk och histologisk remission med kloroquindifosfat 250 mg/dag i minst 12 månader eller tills sjukdomen återkom, och jämfördes med 18 historiska kontroller, som hölls i avbrytande av behandlingen efter remission. Chansen för återfall var 6,49 gånger högre i de historiska kontrollerna jämfört med patienter i gruppen som behandlades med klorokin (72,2 % mot 23,5 %, p = 0,031). Användningen av klorokin var säker hos patienter med levercirros utan dekompensation, och det fanns inga allvarliga biverkningar inom två års användning.

De vanligaste biverkningarna av klorokin är milda och övergående såsom gastrointestinala symtom, huvudvärk, yrsel, dimsyn och trötthet. De allvarligare reaktionerna som beskrivs är klåda, kardiovaskulära manifestationer, dyskinesier, ögonskador, neuromuskulära störningar och hörselnedsättning. Bland de mest fruktade biverkningarna av klorokin är ögonskadorna, vanligtvis förknippade med kronisk behandling. De kan bestå av förändringar i näthinnan, linsen, hornhinnan och synnerven. Vanligtvis förblir de stabila efter utsättning av läkemedel, om läkemedlet sätts ut i tidiga skeden. Däremot kan näthinneskadan öka när den hittas i avancerade stadier och kan utvecklas även år efter att klorokin upphört. Man tror att klorokinretinopati kan förebyggas eller upptäckas i ett tidigt reversibelt skede med klok användning, lämpliga doser och regelbunden oftalmologisk uppföljning. Det rekommenderas att den dagliga dosen inte överstiger 250 mg kloroquindifosfat eller 400 mg hydroxiklorokin, och oftalmologiska utvärderingar utförs var 4:e till 6:e månad. Trots de ovan beskrivna biverkningarna och toxiska reaktionerna finns det i de flesta studier med klorokin enighet om att det är ett väl tolererat läkemedel, förutsatt att lämpliga doseringsriktlinjer och regelbundna ögonundersökningar följs. Med dessa försiktighetsåtgärder i åtanke, orsakar dess användning sällan allvarliga biverkningar eller irreversibla effekter.

Syftet med denna studie är att undersöka om klorokin förebygger risken för återfall av AIH hos patienter i remission efter avslutad konventionell behandling, i en prospektiv, randomiserad, dubbelblind studie och att utvärdera förekomsten av biverkningar från användning av klorokin. .

För att inkluderas måste patienterna samtidigt uppfylla följande kriterier: en diagnos av sannolik/definierad AIH (enligt kriterierna för den internationella AIH-gruppen), normal leverfunktion och frånvaro av kliniska tecken på dekompenserad leversjukdom (ascites, leverencefalopati, gastrointestinal blödning och hepatocellulärt karcinom); biokemisk (aminotransferasnivåer inom normalvärdet i minst 18 månader) och histologisk remission vid leverbiopsi (periportal inflammatorisk aktivitet mindre än 2) i närvaro av immunsuppressiv behandling; män eller icke-gravida kvinnor och kvinnor utan avsikt att bli gravida; villig att delta i studien. En förklaring av denna studie kommer att göras för patienterna. För deras inskrivning är det nödvändigt att patienterna är i enlighet med den föreslagna studien, enligt föreskrifterna i Helsingforsdeklarationen. Om patienter vägrar att delta i studien kommer de att behandlas enligt våra traditionella riktlinjer. Vi kommer att utesluta patienter som slutar med läkemedlet innan sex månader på grund av biverkningar, patientens önskan eller förlust av uppföljning. Behandlingen kommer att avbrytas vid graviditet, patientens önskan, biverkningar eller återfall av AIH. Återfall definierades som en ihållande ökning av leverenzymer, större än eller lika med två gånger det övre normalvärdet (enligt kriterierna för International Autoimmune Hepatitis Group).

Provstorleken beräknades med exakt Fisher-test för att jämföra behandlings- och placebogrupperna med tanke på återfallsprocenten som varierade mellan 25 % till 40 % respektive 65 % till 80 %. Således erhölls provstorleken mellan 30 och 128 patienter för varje grupp med tanke på styrkan på 80 % och den statistiska signifikansnivån på 5 %. Den statistiska analysen kommer att presentera medel- och standardfel för kvantitativa variabler och procentsatser för kvalitativa variabler som beskrivande mått. Överlevnadsanalysen kommer att utföras, genom enkel Cox-regression och multipel Cox-regression med behandling som en fast kovariat, för att testa effekten av behandlingen med hänsyn till patienternas egenskaper på återfallsrisken från behandlingsstart till återfall under en period av 3 år. I ett andra steg kommer överlevnadsanalys att upprepas för patienter som avslutade eller avbröt behandlingen för biverkningar för att verifiera om frånvaron av återfall under behandlingen beror på patientens egenskaper. Dessutom kommer proportionerna av biverkningar att jämföras mellan grupperna genom exakt Fisher-test. Ett p-värde mindre än 5 % kommer att anses ha statistisk signifikans.

Patienterna kommer att randomiseras till att få placebo eller klorokin, under namnet läkemedel A eller läkemedel B. Information om tabletternas sammansättning hålls hemlig hos Apotekets personal vid Hospital das Clinicas, University of Sao Paulo School of Medicine. Behandlingsregimen som ledde till den histologiska remissionen kommer att bibehållas i en månad, i samband med läkemedel A eller B, då det kommer att vara utsättning. Patienter som tog ursodeoxicholsyra för att uppnå remission kommer att fortsätta använda detta läkemedel under studien. Läkemedel A eller B kommer att bibehållas tills sjukdomen återkommer (ihållande förändringar av aminotransferaser större än två gånger normalvärdet) eller till tre år om biokemiska tester är normala, eller tills den tidpunkt då patienten vill stanna kvar i studien. Om sjukdomen återkommer kommer patienten att uteslutas från studien och kommer att få den behandling de fått tidigare. Alla patienter kommer att ha besök var 30:e dag under de första sex månaderna efter att ha använt läkemedel A eller läkemedel B i monoterapi, med rutinmässiga blodprover. Därefter kommer konsultationer varannan månad. Alla klagomål kommer att registreras och antalet tabletter kommer att räknas vid varje besök för att bedöma följsamhet och för att ta hänsyn till misslyckanden i att ta medicinen. Varje patient kommer att behandlas av de läkare som är ansvariga för studien, laboratorietester kommer att utföras i centrallaboratoriet på sjukhuset där protokollet kommer att utföras och kommer att finnas tillgängligt online för konsultation. Vid biverkningar kan läkemedlet stoppas på begäran av patienten eller enligt medicinsk rådgivning. Alla patienter kommer att genomgå en första oftalmologisk utvärdering följt av halvårsutvärderingar. Läkemedlet kommer att vara abstinens, om förändringar som tyder på retinopati observeras. Efter avslutad behandling kommer patienterna att följas under de kommande fem åren på grund av risken för sen debut av retinopati.