CHLOROQUINE VOOR ONDERHOUD REMISSIE VAN AUTO-IMMUNE HEPATITIS

Auto-immuunhepatitis (AIH) is een chronische ziekte met een progressieve vernietiging van het leverparenchym, wat leidt tot cirrose en hoge mortaliteit zonder specifieke behandeling. Het is aangetoond dat de behandeling met corticosteroïden en azathioprine zorgt voor klinische en laboratoriumverbetering, vermindering van histologische ontstekingsactiviteit op leverbiopsie en een verhoogde overleving. De levensverwachting van correct behandelde patiënten kan die van leeftijds- en geslachtsafhankelijke controles benaderen. Een van de kenmerken van AIH is het hoge recidiefpercentage na stopzetting van de behandeling bij patiënten die histologische remissie bereikten. De kans op recidief loopt op tot 50% na 6 maanden en 70% na een jaar, en de percentages van aanhoudende remissie zijn beperkt tot 10 tot 15% in 5 jaar. De meeste patiënten hebben dus een onderhoudsbehandeling nodig om herhaling te voorkomen.

Chloroquine is een geneesmiddel uit de groep van 4-aminoquinolines, synthetische derivaten van kinine en bestanddeel van de schors van de kinaboom. Chloroquine hoopt zich in aanzienlijke hoeveelheden op in weefsels. Bij dieren kan 200 tot 700 keer de plasmaconcentratie worden gevonden in lever, milt, nieren en longen. Als zwakke base hoopt het zich intracellulair op, vooral in lysosomen met als gevolg een verhoging van de pH in deze organellen, wat zou kunnen bijdragen aan de toxiciteit ervan. Lysosomale lamellaire lichamen worden waargenomen in weefsels die zijn aangetast door chloroquine, zoals het netvlies en het neuromusculaire systeem. Chloroquine remt de opname en binding van mitochondriaal calcium, verandert de membraanpermeabiliteit en het transport van enzymen naar de lysosomen. Blijkbaar zijn er andere mechanismen die de ontstekingsremmende werking verklaren; zoals de interferentie met de afgifte van TNF uit mononucleaire fagocyten door genexpressie te remmen en de neerwaartse regulatie van TNF-receptoren, door hun transport naar het celoppervlak te vertragen. Vanwege deze werkingsmechanismen heeft chloroquine ontstekingsremmende eigenschappen en wordt daarom gebruikt bij ziekten zoals reumatoïde artritis en systemische lupus erythematosus. Bij leveraandoeningen werd chloroquine gebruikt bij patiënten met hepatitis B met normalisatie van de niveaus van aminotransferasen en van de protrombinetijd tijdens de behandeling en terugval na stopzetting van het geneesmiddel. Chloroquine werd ook geëvalueerd bij patiënten met porphyria cutanea tarda en ondanks de klinische en biochemische verbetering bleven de leverbiopten onveranderd na een jaar behandeling.

In onze instelling is eerder een pilotstudie uitgevoerd en in 2005 gepubliceerd met chloroquinedifosfaat voor de onderhoudsbehandeling van AIH. In deze studie werden 14 patiënten met een biochemische en histologische remissie behandeld met chloroquinedifosfaat 250 mg/dag gedurende ten minste 12 maanden of tot terugkeer van de ziekte, en vergeleken met 18 historische controles, die na remissie in stopzetting van de behandeling werden gehouden. De kans op terugval was 6,49 keer hoger in de historische controles in vergelijking met patiënten in de groep behandeld met chloroquine (72,2% versus 23,5%, p = 0,031). Het gebruik van chloroquine was veilig bij patiënten met levercirrose zonder decompensatie en er waren geen ernstige bijwerkingen binnen twee jaar na gebruik.

De meest voorkomende bijwerkingen van chloroquine zijn mild en van voorbijgaande aard, zoals gastro-intestinale symptomen, hoofdpijn, duizeligheid, wazig zien en vermoeidheid. De ernstiger beschreven reacties zijn jeuk, cardiovasculaire manifestaties, dyskinesieën, oogletsels, neuromusculaire aandoeningen en gehoorverlies. Een van de meest gevreesde bijwerkingen van chloroquine zijn de oogletsels, meestal geassocieerd met chronische behandeling. Ze kunnen bestaan ​​uit veranderingen in het netvlies, de lens, het hoornvlies en de oogzenuw. Meestal blijven ze stabiel na stopzetting van het medicijn, als het medicijn in een vroeg stadium wordt stopgezet. De schade aan het netvlies kan echter toenemen wanneer deze in een vergevorderd stadium wordt aangetroffen en kan zelfs jaren na het stoppen met chloroquine toenemen. Er wordt aangenomen dat de chloroquine-retinopathie kan worden voorkomen of herkend in een vroeg reversibel stadium met oordeelkundig gebruik, geschikte doses en regelmatige oftalmologische follow-up. Het wordt aanbevolen dat de dagelijkse dosis niet hoger is dan 250 mg chloroquinedifosfaat of 400 mg hydroxychloroquine, en oftalmologische evaluaties worden elke 4 tot 6 maanden uitgevoerd. Ondanks de hierboven beschreven bijwerkingen en toxische reacties, bestaat er in de meeste onderzoeken met chloroquine consensus dat het een goed verdragen geneesmiddel is, op voorwaarde dat de juiste doseringsrichtlijnen en regelmatige oogonderzoeken worden gevolgd. Met deze waarschuwingen in gedachten veroorzaakt het gebruik ervan zelden ernstige bijwerkingen of onomkeerbare effecten.

Het doel van deze studie is om te onderzoeken of chloroquine het risico op herhaling van AIH voorkomt bij patiënten in remissie na stopzetting van de conventionele behandeling, in een prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde studie, en om het optreden van bijwerkingen van het gebruik van chloroquine te evalueren. .

Om te worden opgenomen moesten patiënten tegelijkertijd aan de volgende criteria voldoen: een diagnose van waarschijnlijke/definitieve AIH (volgens de criteria van de internationale AIH Group), normale leverfunctie en afwezigheid van klinische tekenen van gedecompenseerde leverziekte (ascites, hepatische encefalopathie, gastro-intestinale bloedingen en hepatocellulair carcinoom); biochemische (aminotransferasewaarden binnen de normale waarde gedurende ten minste 18 maanden) en histologische remissie bij leverbiopsie (periportale ontstekingsactiviteit minder dan 2) in aanwezigheid van immunosuppressieve behandeling; mannen of niet-zwangere vrouwen en vrouwen die niet van plan zijn zwanger te worden; bereid om deel te nemen aan het onderzoek. Aan patiënten zal uitleg worden gegeven over dit onderzoek. Voor hun inschrijving is het noodzakelijk dat de patiënten in overeenstemming zijn met de voorgestelde studie, volgens de voorschriften van de Verklaring van Helsinki. Als patiënten weigeren deel te nemen aan de studie, worden ze behandeld volgens de traditionele richtlijnen van onze dienst. We sluiten patiënten uit die voor zes maanden stoppen met het medicijn vanwege bijwerkingen, wens van de patiënt of verlies van follow-up. De behandeling wordt stopgezet in geval van zwangerschap, verlangen van de patiënt, bijwerkingen of terugval van AIH. Recidief werd gedefinieerd als een aanhoudende toename van leverenzymen, meer dan of gelijk aan tweemaal de bovenste normale waarde (volgens de criteria van de International Autoimmune Hepatitis Group).

De steekproefomvang werd berekend met de exacte Fisher-test om de behandelings- en placebogroepen te vergelijken, rekening houdend met het terugvalpercentage variërend van respectievelijk 25% tot 40% en 65% tot 80%. De steekproefomvang werd dus verkregen tussen 30 en 128 patiënten voor elke groep, rekening houdend met het vermogen van 80% en het statistische significantieniveau van 5%. De statistische analyse presenteert de gemiddelde en standaardfout voor kwantitatieve variabelen en percentages voor kwalitatieve variabelen als beschrijvende maatstaven. De overlevingsanalyse zal worden uitgevoerd, door middel van eenvoudige Cox-regressie en meervoudige Cox-regressie met behandeling als een vaste covariabele, om het effect van de behandeling te testen, rekening houdend met de kenmerken van de patiënt op het terugvalrisico vanaf het begin van de behandeling tot de terugval in een periode van 3 jaar. In een tweede stap zal de overlevingsanalyse worden herhaald voor patiënten die de behandeling voor bijwerkingen hebben beëindigd of gestopt om te verifiëren of de afwezigheid van terugval tijdens de behandeling te wijten is aan de kenmerken van de patiënt. Bovendien zullen de verhoudingen van bijwerkingen tussen de groepen worden vergeleken door middel van een exacte Fisher-test. Een p-waarde van minder dan 5% wordt als statistisch significant beschouwd.

Patiënten worden gerandomiseerd om placebo of chloroquine te krijgen, onder de naam van medicijn A of medicijn B. Informatie over de samenstelling van de tabletten wordt geheim gehouden door het personeel van de apotheek van Hospital das Clinicas, University of Sao Paulo School of Medicine. Het behandelingsregime dat leidde tot de histologische remissie zal gedurende een maand worden voortgezet, in combinatie met geneesmiddel A of B, waarna het zal worden stopgezet. Patiënten die ursodeoxycholzuur gebruikten om remissie te bereiken, zullen dit geneesmiddel tijdens het onderzoek blijven gebruiken. Geneesmiddelen A of B zullen worden gehandhaafd tot terugkeer van de ziekte (aanhoudende veranderingen van aminotransferasen groter dan tweemaal de normale waarde) of tot drie jaar als biochemische tests normaal zijn, of tot het moment dat de patiënt in het onderzoek wil blijven. Als de ziekte terugkeert, wordt de patiënt uitgesloten van het onderzoek en krijgt hij de behandeling die hij eerder kreeg. Alle patiënten zullen gedurende de eerste zes maanden na het gebruik van geneesmiddel A of geneesmiddel B in monotherapie om de 30 dagen worden bezocht, waarbij routinematig bloedonderzoek wordt uitgevoerd. Daarna is het overleg tweemaandelijks. Alle klachten worden geregistreerd en het aantal tabletten wordt bij elk bezoek geteld om de therapietrouw te beoordelen en om rekening te houden met het niet innemen van de medicatie. Elke patiënt zal worden behandeld door de artsen die verantwoordelijk zijn voor de studie, laboratoriumtests zullen worden uitgevoerd in het Centraal Laboratorium van het ziekenhuis waar het protocol zal worden uitgevoerd en zullen online beschikbaar zijn voor raadpleging. In het geval van bijwerkingen kan het medicijn worden stopgezet op verzoek van de patiënt of op medisch advies. Alle patiënten ondergaan een initiële oftalmologische evaluatie, gevolgd door halfjaarlijkse evaluaties. Het medicijn zal worden teruggetrokken als er veranderingen worden waargenomen die wijzen op retinopathie. Na het einde van de behandeling zullen de patiënten de komende vijf jaar worden gevolgd vanwege het risico op een laat begin van retinopathie.