自己免疫性肝炎の維持寛解のためのクロロキン

自己免疫性肝炎 (AIH) は、肝実質の進行性破壊を伴う慢性疾患であり、特定の治療法がない場合、肝硬変および高い死亡率につながります。 コルチコステロイドとアザチオプリンによる治療は、臨床的および検査室の改善、肝生検における組織学的炎症活動の減少、および生存率の増加をもたらすことが実証されています。 正しく治療された患者の平均余命は、年齢および性別が一致した対照の平均余命に近づく可能性があります。 AIH の特徴の 1 つは、組織学的寛解を達成した患者の治療中止後の再発率が高いことです。 再発の可能性は 6 か月で最大 50%、1 年後には 70% に達し、寛解の持続率は 5 年で 10 ～ 15% に制限されます。 したがって、ほとんどの患者は再発を防ぐために維持治療を必要とします。

クロロキンは、4-アミノキノリン群の薬物であり、キニーネの合成誘導体であり、キナの木の樹皮の成分です。 クロロキンはかなりの量が組織に蓄積します。 動物では、肝臓、脾臓、腎臓、肺に血漿濃度の 200 ～ 700 倍の濃度が見られます。 弱塩基として細胞内、特にリソソームに蓄積し、結果としてこれらのオルガネラ内の pH が上昇し、その毒性に寄与する可能性があります。 リソソーム層状体は、網膜や神経筋系など、クロロキンの影響を受ける組織で観察されます。 クロロキンは、ミトコンドリアカルシウムの吸収と結合を阻害し、膜透過性と酵素のリソソームへの輸送を変化させます。 明らかに、その抗炎症作用を説明する他のメカニズムがあります。遺伝子発現を阻害することによる単核食細胞からの TNF の放出の干渉や、細胞表面への輸送を遅らせることによる TNF 受容体のダウンレギュレーションなどです。 これらの作用機序により、クロロキンには抗炎症作用があるため、関節リウマチや全身性エリテマトーデスなどの疾患に使用されています。 肝疾患では、B型肝炎患者にクロロキンが使用され、治療中のアミノトランスフェラーゼのレベルとプロトロンビン時間の正常化、および薬物中止後の再発が見られました。 クロロキンは、遅発性皮膚ポルフィリン症の患者でも評価され、臨床的および生化学的改善にもかかわらず、肝生検は1年間の治療後も変化がありませんでした.

AIH の維持治療のためのクロロキン二リン酸を使用して、以前のパイロット研究が当施設で実施され、2005 年に公開されました。 この研究では、生化学的および組織学的寛解を示した 14 人の患者が、少なくとも 12 か月間または疾患が再発するまで 250 mg/日のクロロキン二リン酸で治療され、寛解後に治療を中止した 18 人の歴史的対照と比較されました。 再発の可能性は、クロロキンで治療されたグループの患者と比較した場合、歴史的対照者で 6.49 倍高かった (72.2% 対 23.5%、p = 0.031)。 代償不全のない肝硬変患者へのクロロキンの使用は安全であり、使用から2年以内に重大な有害事象はありませんでした.

クロロキンの最も一般的な副作用は、胃腸症状、頭痛、めまい、かすみ目、疲労などの軽度で一時的なものです. 記載されているより深刻な反応は、かゆみ、心血管症状、ジスキネジー、眼の損傷、神経筋障害、および難聴です。 クロロキンの最も恐れられている悪影響の中には、通常慢性治療に関連する眼の損傷があります. それらは、網膜、水晶体、角膜、視神経の変化で構成されている場合があります。 薬物が初期段階で中止された場合、通常、薬物離脱後も安定したままです。 しかし、網膜の損傷は、進行した段階で発見されると増加する可能性があり、クロロキンの中止後も数年経っても進行する可能性があります. クロロキン網膜症は、賢明な使用、適切な用量、および定期的な眼科的フォローアップにより、早期に可逆的な段階で予防または認識できると考えられています. 1 日あたりの投与量が 250 mg のクロロキン二リン酸または 400 mg のヒドロキシクロロキンを超えないようにすることが推奨され、眼科的評価は 4 ～ 6 か月ごとに実施されます。 上記の悪影響と毒性反応にもかかわらず、適切な投与ガイドラインと定期的な眼の検査が守られていれば、クロロキンは忍容性の高い薬物であるというコンセンサスがほとんどの研究で得られています. これらの注意を念頭に置いて、その使用が深刻な副作用や不可逆的な影響を引き起こすことはめったにありません.

この研究の目的は、前向き無作為化二重盲検試験において、クロロキンが従来の治療の中止後に寛解した患者の AIH の再発リスクを予防するかどうかを調査し、クロロキンの使用による副作用の発生を評価することです。 .

含まれるには、患者は次の基準を同時に満たす必要がありました：可能性が高い/明確なAIHの診断（国際AIHグループの基準による）、正常な肝機能、および非代償性肝疾患（腹水、肝性脳症、胃腸障害）の臨床的徴候の欠如出血および肝細胞癌);免疫抑制治療の存在下で、生化学的（アミノトランスフェラーゼレベルが少なくとも18か月間正常値内）および肝生検における組織学的寛解（門脈周囲の炎症活性が2未満）;男性または妊娠していない女性、および妊娠する意思のない女性。研究に参加する意思がある。 患者様には、本研究の説明をさせていただきます。 彼らの登録のために、患者はヘルシンキ宣言の教訓に従って、提案された研究に従っていることが必要です。 患者が研究への参加を拒否した場合、彼らは私たちのサービスの伝統的なガイドラインに従って治療されます. 副作用、患者の希望、またはフォローアップの喪失のために、6か月前に薬を中止した患者は除外されます。 妊娠、患者の希望、AIHの副作用または再発の場合、治療は中止されます。 再発は、（国際自己免疫肝炎グループの基準による）上限正常値の 2 倍以上の肝酵素の持続的な増加として定義されました。

サンプルサイズは、正確なフィッシャーテストによって計算され、それぞれ25％から40％と65％から80％の間で変化する再発率を考慮して、治療群とプラセボ群を比較しました。 したがって、サンプルサイズは、80％の検出力と5％の統計的有意水準を考慮して、各グループの30〜128人の患者の間で取得されました。 統計分析では、量的変数の平均値と標準誤差、および質的変数のパーセンテージが記述尺度として提示されます。 治療を固定共変量とする単純Cox回帰と多重Cox回帰による生存分析を行い、治療開始から再発までの3年間の再発リスクに対する患者の特性を考慮した治療の効果を検証します。年。 2 番目のステップでは、副作用のために治療を終了または中止した患者の生存分析を繰り返し、治療中に再発がないことが患者の特徴によるものかどうかを検証します。 さらに、正確なフィッシャー検定により、副作用の割合をグループ間で比較します。 5% 未満の p 値は、統計的に有意であると見なされます。

患者は、薬Aまたは薬Bの名前でプラセボまたはクロロキンを受け取るように無作為に割り付けられます. 組織学的寛解につながった治療計画は、薬物AまたはBに関連して1か月間維持され、その時点で中止されます。 寛解を達成するためにウルソデオキシコール酸を服用していた患者は、研究中もこの薬を使用し続けます。 薬剤 A または B は、疾患が再発するまで (正常値の 2 倍を超えるアミノトランスフェラーゼの持続的な変化)、または生化学検査が正常である場合は 3 年間、または患者が研究に留まりたいと思うまで維持されます。 病気が再発した場合、患者は研究から除外され、以前に受けた治療を受けます。 すべての患者は、単剤療法で薬 A または薬 B を使用した後、最初の 6 か月間は 30 日ごとに受診し、定期的な血液検査を行います。 その後は2ヶ月に1回の相談となります。 すべての苦情が記録され、服薬順守を評価し、投薬の失敗を説明するために、各来院時に錠剤の数が数えられます。 すべての患者は、研究を担当する医師によって治療され、臨床検査はプロトコルが実施される病院の中央検査室で実施され、相談のためにオンラインで利用できるようになります。 副作用の場合、患者の要求または医師のアドバイスに従って、薬を中止することができます。 すべての患者は、最初の眼科的評価を受け、その後6か月ごとに評価されます。 網膜症を示唆する変化が観察された場合、薬物は中止されます。 網膜症の遅発性発症のリスクがあるため、治療終了後、患者は今後5年間追跡されます。