KLOROKIN FOR VEDLIKEHOLD REMISSION AV AUTOIMMUN HEPATITT

Autoimmun hepatitt (AIH) er en kronisk sykdom med en progressiv ødeleggelse av leverparenkym, som fører til skrumplever og høy dødelighet i fravær av spesifikk behandling. Det er vist at behandlingen med kortikosteroider og azatioprin gir klinisk og laboratoriemessig forbedring, reduksjon av histologisk inflammatorisk aktivitet ved leverbiopsi og økt overlevelse. Forventet levealder for korrekt behandlede pasienter kan nærme seg den for alders- og kjønnstilpassede kontroller. En av egenskapene til AIH er den høye frekvensen av tilbakefall etter seponering av behandling hos pasienter som oppnådde histologisk remisjon. Sjansene for tilbakefall når opptil 50 % etter 6 måneder og 70 % etter ett år, og frekvensen for vedvarende remisjon er begrenset til 10 til 15 % om 5 år. De fleste pasienter krever derfor vedlikeholdsbehandling for å forhindre tilbakefall.

Klorokin er et medikament fra gruppen av 4-aminokinoliner, syntetiske derivater av kinin og en bestanddel av barken til Cinchona-treet. Klorokin akkumuleres i vev i betydelige mengder. Hos dyr kan fra 200 til 700 ganger plasmakonsentrasjonen finnes i lever, milt, nyrer og lunger. Som en svak base akkumuleres den intracellulært, spesielt i lysosomer med en påfølgende økning i pH i disse organellene, noe som kan bidra til toksisiteten. Lysosomale lamellære legemer observeres i vev påvirket av klorokin, slik som netthinnen og nevromuskulært system. Klorokin hemmer absorpsjonen og bindingen av mitokondrielt kalsium, endrer membranpermeabiliteten og transporten av enzymer til lysosomene. Tilsynelatende er det andre mekanismer for å forklare dens anti-inflammatoriske virkning; slik som interferens med frigjøring av TNF fra mononukleære fagocytter ved å hemme genuttrykk og nedregulering av TNF-reseptorer, ved å forsinke deres transport til den cellulære overflaten. På grunn av disse virkningsmekanismene har klorokin anti-inflammatorisk aktivitet og brukes derfor i sykdommer som revmatoid artritt og systemisk lupus erythematosus. Ved leversykdommer ble klorokin brukt hos pasienter med hepatitt B med normalisering av nivåene av aminotransferaser og av protrombintiden under behandling og tilbakefall etter seponering av medikamentet. Klorokin ble også evaluert hos pasienter med porphyria cutanea tarda, og til tross for den kliniske og biokjemiske forbedringen, forble leverbiopsier uendret etter ett års behandling.

En tidligere pilotstudie ble utført i vår institusjon, og publisert i 2005, med klorokin difosfat for vedlikeholdsbehandling av AIH. I denne studien ble 14 pasienter med en biokjemisk og histologisk remisjon behandlet med kloroquindifosfat 250 mg/dag i minst 12 måneder eller inntil sykdomsresidiv, og sammenlignet med 18 historiske kontroller, som ble holdt i seponering av behandlingen etter remisjon. Sjansen for tilbakefall var 6,49 ganger høyere i de historiske kontrollene sammenlignet med pasienter i gruppen behandlet med klorokin (72,2 % versus 23,5 %, p = 0,031). Bruk av klorokin var trygt hos pasienter med levercirrhose uten dekompensasjon, og det var ingen alvorlige bivirkninger innen to år etter bruk.

De vanligste bivirkningene av klorokin er milde og forbigående som gastrointestinale symptomer, hodepine, svimmelhet, uklart syn og tretthet. De mer alvorlige reaksjonene som er beskrevet er kløe, kardiovaskulære manifestasjoner, dyskinesier, øyeskader, nevromuskulære lidelser og hørselstap. Blant de mest fryktede bivirkningene av klorokin er øyeskader, vanligvis forbundet med kronisk behandling. De kan bestå av endringer i netthinnen, linsen, hornhinnen og synsnerven. Vanligvis forblir de stabile etter medikamentabstinenser, hvis legemidlet seponeres i tidlige stadier. Imidlertid kan netthinneskaden øke når den oppdages i avanserte stadier, og kan utvikle seg selv år etter seponering av klorokin. Det antas at klorokinretinopatien kan forebygges eller gjenkjennes i et tidlig reversibelt stadium med fornuftig bruk, passende doser og regelmessig oftalmologisk oppfølging. Det anbefales at den daglige dosen ikke overstiger 250 mg klorokin-difosfat eller 400 mg hydroksyklorokin, og oftalmologiske evalueringer utføres hver 4. til 6. måned. Til tross for bivirkningene og toksiske reaksjonene beskrevet ovenfor, er det i de fleste studier med klorokin enighet om at det er et godt tolerert medikament, forutsatt at passende doseringsretningslinjer og regelmessige øyeundersøkelser følges. Med disse advarslene i tankene, forårsaker bruken sjelden alvorlige bivirkninger eller irreversible effekter.

Formålet med denne studien er å undersøke om klorokin forhindrer risikoen for tilbakefall av AIH hos pasienter i remisjon etter seponering av konvensjonell behandling, i prospektive, randomiserte, dobbeltblindede studier, og å evaluere forekomsten av bivirkninger ved bruk av klorokin. .

For å bli inkludert måtte pasienter tilfredsstille følgende kriterier samtidig: en diagnose av sannsynlig / sikker AIH (i henhold til kriteriene til den internasjonale AIH-gruppen), normal leverfunksjon og fravær av kliniske tegn på dekompensert leversykdom (ascites, hepatisk encefalopati, gastrointestinal blødning og hepatocellulært karsinom); biokjemisk (aminotransferasenivåer innenfor normalverdien i minst 18 måneder) og histologisk remisjon i leverbiopsi (periportal inflammatorisk aktivitet mindre enn 2) i nærvær av immunsuppressiv behandling; menn eller ikke-gravide kvinner og kvinner uten intensjon om å bli gravide; villig til å delta i studien. En forklaring av denne studien vil bli gitt til pasienter. For deres innmelding er det nødvendig at pasientene er i samsvar med den foreslåtte studien, etter forskriftene i Helsinki-erklæringen. Hvis pasienter nekter å delta i studien, vil de bli behandlet etter de tradisjonelle retningslinjene for vår tjeneste. Vi vil ekskludere pasienter som slutter med legemidlet før seks måneder på grunn av bivirkninger, pasientens ønske eller tap av oppfølging. Behandlingen vil bli avbrutt ved graviditet, pasientens ønske, bivirkninger eller tilbakefall av AIH. Residiv ble definert som en vedvarende økning i leverenzymer, større enn eller lik to ganger den øvre normalverdien (i henhold til kriteriene til International Autoimmune Hepatitis Group).

Prøvestørrelsen ble beregnet ved eksakt Fisher-test for å sammenligne behandlings- og placebogruppene med tanke på at tilbakefallsprosenten varierte mellom henholdsvis 25 % til 40 % og 65 % til 80 %. Således ble prøvestørrelsen oppnådd mellom 30 og 128 pasienter for hver gruppe tatt i betraktning kraften på 80 % og det statistiske signifikansnivået på 5 %. Den statistiske analysen vil presentere gjennomsnitt og standardfeil for kvantitative variabler og prosenter for kvalitative variabler som beskrivende mål. Overlevelsesanalysen vil bli utført, gjennom enkel Cox-regresjon og multippel Cox-regresjon med behandling som en fast kovariat, for å teste effekten av behandlingen med tanke på pasientenes egenskaper på tilbakefallsrisiko fra behandlingsstart til tilbakefall i en periode på 3. år. I et andre trinn vil overlevelsesanalysen gjentas for pasienter som avsluttet eller stoppet behandlingen for bivirkninger for å bekrefte om fraværet av tilbakefall under behandlingen skyldes pasientens egenskaper. Videre vil andelen av bivirkninger sammenlignes mellom gruppene ved eksakt Fisher-test. En p-verdi mindre enn 5 % vil bli vurdert som statistisk signifikans.

Pasienter vil bli randomisert til å motta placebo eller klorokin, under navnet medikament A eller legemiddel B. Informasjon om sammensetningen av tablettene holdes hemmelig hos Apotekets ansatte ved Hospital das Clinicas, University of Sao Paulo School of Medicine. Behandlingsregimet som førte til den histologiske remisjonen vil opprettholdes i en måned, i forbindelse med medikament A eller B, på hvilket tidspunkt det vil være seponering. Pasienter som tok ursodeoksykolsyre for å oppnå remisjon, vil fortsatt bruke dette legemidlet under studien. Legemidler A eller B vil bli opprettholdt inntil sykdom tilbakefaller (vedvarende endringer av aminotransferaser større enn det dobbelte av normalverdien) eller til tre år hvis biokjemiske tester er normale, eller til det tidspunktet pasienten ønsker å forbli i studien. Hvis det er tilbakefall av sykdommen, vil pasienten bli ekskludert fra studien og vil motta behandlingen de fikk tidligere. Alle pasienter vil ha besøk hver 30. dag i løpet av de første seks månedene etter bruk av legemiddel A eller legemiddel B i monoterapi, med rutinemessige blodprøver. Deretter vil konsultasjoner være annenhver måned. Alle klager vil bli registrert og antall tabletter vil telles ved hvert besøk for å vurdere etterlevelse og for å ta hensyn til svikt i å ta medisinen. Hver pasient vil bli behandlet av legene som er ansvarlige for studien, laboratorietester vil bli utført i sentrallaboratoriet på sykehuset der protokollen skal utføres og vil være tilgjengelig online for konsultasjon. I tilfelle av bivirkninger, kan stoffet stoppes på forespørsel fra pasienten eller i henhold til medisinsk råd. Alle pasienter vil gjennomgå innledende oftalmologisk evaluering etterfulgt av halvårlige evalueringer. Legemidlet vil være abstinens, hvis endringer som tyder på retinopati observeres. Etter avsluttet behandling vil pasientene følges i løpet av de neste fem årene på grunn av risikoen for sen debut av retinopati.