CHLOROQUINE POUR LE MAINTIEN DE LA RÉMISSION DE L'HÉPATITE AUTO-IMMUNE

L'hépatite auto-immune (AIH) est une maladie chronique caractérisée par une destruction progressive du parenchyme hépatique, conduisant à une cirrhose et à une mortalité élevée en l'absence de traitement spécifique. Il a été démontré que le traitement par corticostéroïdes et azathioprine apporte une amélioration clinique et biologique, une réduction de l'activité inflammatoire histologique sur la biopsie hépatique et une augmentation de la survie. L'espérance de vie des patients correctement traités peut se rapprocher de celle des témoins appariés selon l'âge et le sexe. L'une des caractéristiques de l'AIH est le taux élevé de récidive après l'arrêt du traitement chez les patients ayant obtenu une rémission histologique. Les chances de récidive atteignent jusqu'à 50 % à 6 mois et 70 % après un an, et les taux de rémission soutenue, se limitent à 10 à 15 % à 5 ans. Ainsi, la plupart des patients ont besoin d'un traitement d'entretien pour prévenir les récidives.

La chloroquine est un médicament du groupe des 4-aminoquinoléines, dérivés synthétiques de la quinine et constituant de l'écorce du quinquina. La chloroquine s'accumule dans les tissus en quantités considérables. Chez les animaux, de 200 à 700 fois la concentration plasmatique peut être trouvée dans le foie, la rate, les reins et les poumons. En tant que base faible, il s'accumule au niveau intracellulaire, en particulier dans les lysosomes avec une augmentation conséquente du pH au sein de ces organites, ce qui pourrait contribuer à sa toxicité. Des corps lamellaires lysosomal sont observés dans les tissus affectés par la chloroquine, tels que la rétine et le système neuromusculaire. La chloroquine inhibe l'absorption et la liaison du calcium mitochondrial, altère la perméabilité membranaire et le transport des enzymes vers les lysosomes. Apparemment, il existe d'autres mécanismes pour expliquer son action anti-inflammatoire ; comme l'interférence avec la libération de TNF par les phagocytes mononucléaires en inhibant l'expression génique et la régulation à la baisse des récepteurs du TNF, en retardant leur transport vers la surface cellulaire. En raison de ces mécanismes d'action, la chloroquine a des activités anti-inflammatoires et est donc utilisée dans des maladies telles que la polyarthrite rhumatoïde et le lupus érythémateux disséminé. Dans les maladies hépatiques, la chloroquine a été utilisée chez les patients atteints d'hépatite B avec normalisation des taux d'aminotransférases et du temps de prothrombine pendant le traitement et rechute après l'arrêt du médicament. La chloroquine a également été évaluée chez des patients atteints de porphyrie cutanée tardive et malgré l'amélioration clinique et biochimique, les biopsies hépatiques sont restées inchangées après un an de traitement.

Une précédente étude pilote a été réalisée dans notre établissement, et publiée en 2005, avec du diphosphate de chloroquine pour le traitement d'entretien de l'AIH. Dans cette étude, 14 patients en rémission biochimique et histologique ont été traités par chloroquine diphosphate 250 mg/j pendant au moins 12 mois ou jusqu'à récidive de la maladie, et comparés à 18 témoins historiques, qui ont été maintenus en arrêt de traitement après rémission. Le risque de rechute était 6,49 fois plus élevé chez les témoins historiques par rapport aux patients du groupe traité par la chloroquine (72,2 % contre 23,5 %, p = 0,031). L'utilisation de la chloroquine était sans danger chez les patients atteints de cirrhose du foie sans décompensation, et il n'y a eu aucun événement indésirable grave dans les deux ans d'utilisation.

Les effets indésirables les plus courants de la chloroquine sont légers et transitoires, tels que des symptômes gastro-intestinaux, des maux de tête, des étourdissements, une vision floue et de la fatigue. Les réactions les plus sévères décrites sont les démangeaisons, les manifestations cardiovasculaires, les dyskinésies, les lésions oculaires, les troubles neuromusculaires et la perte auditive. Parmi les effets indésirables les plus redoutés de la chloroquine, figurent les lésions oculaires, généralement associées à un traitement chronique. Ils peuvent consister en des modifications de la rétine, du cristallin, de la cornée et du nerf optique. Habituellement, ils restent stables après le sevrage du médicament, si le médicament est arrêté à un stade précoce. Cependant, les dommages rétiniens peuvent augmenter lorsqu'ils sont trouvés à des stades avancés et peuvent progresser même des années après l'arrêt de la chloroquine. On pense que la rétinopathie à la chloroquine peut être prévenue ou reconnue à un stade précoce et réversible avec une utilisation judicieuse, des doses appropriées et un suivi ophtalmologique régulier. Il est recommandé que la dose quotidienne ne dépasse pas 250 mg de diphosphate de chloroquine ou 400 mg d'hydroxychloroquine, et des évaluations ophtalmologiques sont réalisées tous les 4 à 6 mois. Malgré les effets indésirables et les réactions toxiques décrits ci-dessus, il existe un consensus dans la plupart des études sur la chloroquine selon laquelle il s'agit d'un médicament bien toléré, à condition que les directives posologiques appropriées et des examens oculaires réguliers soient suivis. Avec ces précautions à l'esprit, son utilisation provoque rarement des effets secondaires graves ou irréversibles.

Le but de cette étude est de rechercher si la chloroquine prévient le risque de récidive de l'HAI chez les patients en rémission après arrêt du traitement conventionnel, dans un essai prospectif, randomisé, en double aveugle, et d'évaluer la survenue d'effets secondaires liés à l'utilisation de la chloroquine .

Pour être inclus, les patients devaient répondre simultanément aux critères suivants : un diagnostic d'AIH probable/certain (selon les critères du groupe international AIH), une fonction hépatique normale et l'absence de signes cliniques d'hépatopathie décompensée (ascite, encéphalopathie hépatique, saignement et carcinome hépatocellulaire); rémission biochimique (taux d'aminotransférases dans la normale depuis au moins 18 mois) et histologique sur biopsie hépatique (activité inflammatoire périportale inférieure à 2) en présence d'un traitement immunosuppresseur ; hommes ou femmes non enceintes et femmes n'ayant pas l'intention de devenir enceintes ; désireux de participer à l'étude. Une explication de cette étude sera faite aux patients. Pour leur recrutement, il est nécessaire que les patients soient conformes à l'étude proposée, suivant les préceptes de la Déclaration d'Helsinki. Si les patients refusent de participer à l'étude, ils seront traités selon les directives traditionnelles de notre service. Nous exclurons les patients qui arrêtent le médicament avant six mois pour des effets secondaires, le désir du patient ou la perte de suivi. Le traitement sera interrompu en cas de grossesse, de désir de la patiente, d'effets secondaires ou de rechute d'AIH. La récidive était définie comme une augmentation soutenue des enzymes hépatiques, supérieure ou égale à deux fois la valeur normale supérieure (selon les critères de l'International Autoimmune Hepatitis Group).

La taille de l'échantillon a été calculée par le test exact de Fisher pour comparer les groupes de traitement et de placebo en considérant le pourcentage de rechute variant entre 25 % à 40 % et 65 % à 80 %, respectivement. Ainsi, la taille de l'échantillon a été obtenue entre 30 et 128 patients pour chaque groupe en considérant la puissance de 80% et le niveau de signification statistique de 5%. L'analyse statistique présentera la moyenne et l'erreur type pour les variables quantitatives et les pourcentages pour les variables qualitatives comme mesures descriptives. L'analyse de survie sera effectuée, par le biais d'une régression de Cox simple et d'une régression de Cox multiple avec le traitement comme covariable fixe, pour tester l'effet du traitement en tenant compte des caractéristiques des patients sur le risque de rechute depuis le début du traitement jusqu'à la rechute sur une période de 3 ans. Dans un deuxième temps, l'analyse de survie sera répétée pour les patients ayant terminé ou arrêté le traitement pour effets secondaires afin de vérifier si l'absence de rechute pendant le traitement est due aux caractéristiques des patients. De plus, les proportions d'effets secondaires seront comparées entre les groupes par le test exact de Fisher. Une valeur de p inférieure à 5 % sera considérée comme statistiquement significative.

Les patients seront randomisés pour recevoir un placebo ou de la chloroquine, sous le nom de médicament A ou de médicament B. Les informations sur la composition des comprimés sont tenues secrètes auprès du personnel de la pharmacie de l'Hospital das Clinicas, faculté de médecine de l'Université de Sao Paulo. Le schéma thérapeutique ayant conduit à la rémission histologique sera maintenu pendant un mois, en association avec le médicament A ou B, moment auquel il sera arrêté. Les patients qui prenaient de l'acide ursodésoxycholique pour obtenir une rémission continueront d'utiliser ce médicament pendant l'étude. Les médicaments A ou B seront maintenus jusqu'à la récidive de la maladie (modifications persistantes des aminotransférases supérieures à deux fois la valeur normale) ou jusqu'à trois ans si les tests biochimiques sont normaux, ou jusqu'au moment où le patient souhaite rester dans l'étude. En cas de récidive de la maladie, le patient sera exclu de l'étude et recevra le traitement qu'il a reçu précédemment. Tous les patients auront des visites tous les 30 jours pendant les six premiers mois suivant l'utilisation du médicament A ou du médicament B en monothérapie, avec des tests sanguins de routine effectués. Ensuite, les consultations se feront tous les deux mois. Toutes les plaintes seront enregistrées et le nombre de comprimés sera compté à chaque visite pour évaluer l'observance et tenir compte des échecs dans la prise des médicaments. Chaque patient sera traité par les médecins responsables de l'étude, les tests de laboratoire seront effectués dans le laboratoire central de l'hôpital dans lequel le protocole sera effectué et seront disponibles en ligne pour consultation. En cas d'effets indésirables, le médicament peut être arrêté à la demande du patient ou sur avis médical. Tous les patients subiront une évaluation ophtalmologique initiale suivie d'évaluations semestrielles. Le médicament sera retiré, si des changements évocateurs de rétinopathie sont observés. Après la fin du traitement, les patients seront suivis pendant les cinq prochaines années en raison du risque d'apparition tardive de rétinopathie.