자가면역 간염의 유지 완화를 위한 클로로퀸

자가면역 간염(AIH)은 간 실질이 점진적으로 파괴되어 간경화를 일으키고 특별한 치료가 없을 때 높은 사망률을 보이는 만성 질환입니다. 코르티코스테로이드 및 아자티오프린을 사용한 치료가 임상 및 검사실 개선, 간 생검에서 조직학적 염증 활성 감소 및 생존 증가를 제공한다는 것이 입증되었습니다. 올바르게 치료받은 환자의 기대 수명은 연령 및 성별 일치 대조군의 기대 수명에 근접할 수 있습니다. AIH의 특징 중 하나는 조직학적 관해에 도달한 환자에서 치료 중단 후 높은 재발률입니다. 재발 가능성은 6개월에 50%, 1년 후에는 70%에 달하며 지속적인 관해율은 5년에 10~15%로 제한됩니다. 따라서 대부분의 환자는 재발을 방지하기 위해 유지 치료가 필요합니다.

클로로퀸은 퀴닌의 합성 유도체이자 기나 나무 껍질의 구성 성분인 4-아미노퀴놀린 그룹의 약물입니다. 클로로퀸은 상당한 양으로 조직에 축적됩니다. 동물의 경우 혈장 농도의 200~700배가 간, 비장, 신장 및 폐에서 발견될 수 있습니다. 약한 염기로서 세포내, 특히 리소좀에 축적되어 결과적으로 이러한 소기관 내 pH가 증가하여 독성에 기여할 수 있습니다. lysosomal lamellar body는 망막 및 신경근 시스템과 같은 클로로퀸에 의해 영향을 받는 조직에서 관찰됩니다. 클로로퀸은 미토콘드리아 칼슘의 흡수 및 결합을 억제하고 막 투과성을 변경하며 리소좀으로의 효소 수송을 변경합니다. 분명히 항염증 작용을 설명하는 다른 메커니즘이 있습니다. 유전자 발현을 억제하여 단핵 식세포에서 TNF 방출을 방해하고 TNF 수용체의 세포 표면으로의 수송을 지연시켜 TNF 수용체를 하향 조절하는 것과 같은 것입니다. 이러한 작용 기전으로 인해 클로로퀸은 항염 작용을 하므로 류마티스 관절염 및 전신성 홍반성 낭창과 같은 질병에 사용됩니다. 간 질환에서 클로로퀸은 치료 중 아미노전이효소 및 프로트롬빈 시간의 정상화 및 약물 중단 후 재발과 함께 B형 간염 환자에게 사용되었습니다. 클로로퀸은 만발성 피부 포르피린증 환자에서도 평가되었으며 임상적 및 생화학적 개선에도 불구하고 간 생검은 치료 1년 후에도 변화가 없었습니다.

AIH의 유지 치료를 위해 이인산클로로퀸을 사용한 이전 파일럿 연구가 우리 기관에서 수행되었으며 2005년에 발표되었습니다. 이 연구에서는 생화학적 및 조직학적 관해가 있는 14명의 환자를 최소 12개월 동안 또는 질병이 재발할 때까지 이인산클로로퀸 250mg/일로 치료하고 관해 후 치료를 중단한 과거 대조군 18명과 비교했습니다. 재발 가능성은 클로로퀸으로 치료받은 그룹의 환자와 비교할 때 과거 대조군에서 6.49배 더 높았습니다(72.2% 대 23.5%, p = 0.031). 간경변증 환자에서 클로로퀸의 사용은 대상부전 없이 안전했으며 사용 2년 이내에 심각한 부작용은 없었다.

클로로퀸의 가장 흔한 부작용은 위장 증상, 두통, 현기증, 흐린 시력 및 피로와 같은 경미하고 일시적입니다. 설명된 보다 심각한 반응은 가려움증, 심혈관 징후, 운동이상증, 눈 손상, 신경근 장애 및 청력 상실입니다. 클로로퀸의 가장 두려운 부작용 중 하나는 일반적으로 만성 치료와 관련된 눈 부상입니다. 망막, 수정체, 각막 및 시신경의 변화로 구성될 수 있습니다. 일반적으로 약물을 초기 단계에서 중단하면 약물 중단 후에도 안정적으로 유지됩니다. 그러나 진행 단계에서 발견되면 망막 손상이 증가할 수 있으며 클로로퀸 중단 후에도 몇 년이 지나도 진행될 수 있습니다. 클로로퀸 망막병증은 신중한 사용, 적절한 복용량 및 정기적인 안과적 추적 관찰을 통해 초기 가역 단계에서 예방하거나 인식할 수 있다고 믿어집니다. 1일 투여량은 2인산클로로퀸 250mg 또는 하이드록시클로로퀸 400mg을 초과하지 않는 것이 좋으며 4~6개월마다 안과적 평가를 시행한다. 위에서 설명한 부작용과 독성 반응에도 불구하고 클로로퀸에 대한 대부분의 연구에서 적절한 복용량 지침과 정기적인 안과 검사를 따른다면 내약성이 좋은 약물이라는 합의가 있습니다. 이러한 주의 사항을 염두에 두고 사용하면 심각한 부작용이나 돌이킬 수 없는 효과가 거의 발생하지 않습니다.

본 연구의 목적은 전향적, 무작위배정, 이중맹검 시험에서 기존 치료 중단 후 관해 상태에 있는 환자에서 클로로퀸이 AIH 재발 위험을 예방하는지 여부를 조사하고 클로로퀸 사용에 따른 부작용 발생을 평가하는 것이다. .

포함되기 위해 환자는 다음 기준을 동시에 충족해야 했습니다: 가능성 있는/확실한 AIH 진단(국제 AIH 그룹의 기준에 따름), 정상 간 기능 및 비대상성 간 질환(복수, 간성 뇌병증, 위장병)의 임상 징후 부재 출혈 및 간세포 암종); 면역억제 치료의 존재 하에 생화학적(최소 18개월 동안 정상 값 내의 아미노트랜스퍼라제 수준) 및 간 생검에서의 조직학적 완화(2 미만의 문맥주위 염증 활성); 남성 또는 임신하지 않은 여성 및 임신할 의사가 없는 여성; 연구에 참여할 의향이 있습니다. 이 연구에 대한 설명이 환자에게 이루어질 것입니다. 등록을 위해 환자는 헬싱키 선언의 교훈에 따라 제안된 연구에 따라야 합니다. 환자가 연구 참여를 거부하면 기존 서비스 지침에 따라 치료를 받게 됩니다. 부작용, 환자의 의향 또는 추적관찰 상실로 인해 6개월 이전에 약물을 중단한 환자는 제외됩니다. 임신, 환자의 의사, 부작용 또는 AIH 재발의 경우 치료를 중단합니다. 재발은 정상 상한치의 2배 이상인 간 효소의 지속적인 증가로 정의되었습니다(국제 자가면역 간염 그룹의 기준에 따름).

샘플 크기는 각각 25%에서 40% 및 65%에서 80% 사이에서 변하는 재발 백분율을 고려하여 치료군과 위약군을 비교하기 위해 정확한 피셔 테스트에 의해 계산되었습니다. 따라서 검정력 80%, 통계적 유의수준 5%를 고려하여 각 군당 30명에서 128명 사이의 표본 크기를 구하였다. 통계 분석은 양적 변수에 대한 평균 및 표준 오차와 정성적 변수에 대한 백분율을 설명적 측정으로 제시합니다. 치료를 고정된 공변량으로 하여 단순 Cox 회귀분석과 다중 Cox 회귀분석을 통해 생존분석을 수행하여 치료 시작부터 재발까지 3년 동안 환자의 특성을 고려한 치료가 재발 위험에 미치는 영향을 검정한다. 연령. 2단계에서는 부작용으로 치료를 종료하거나 중단한 환자에 대해 생존 분석을 반복해 치료 중 재발이 없는 것이 환자 특성 때문인지 확인한다. 또한 정확한 Fisher 테스트를 통해 그룹 간에 부작용의 비율을 비교할 것입니다. 5% 미만의 p-값은 통계적 유의성으로 간주됩니다.

환자는 약물 A 또는 약물 B의 이름으로 위약 또는 클로로퀸을 받도록 무작위 배정됩니다. 알약의 구성에 대한 정보는 상파울루 의과 대학 Hospital das Clinicas의 약국 직원에게 비밀로 유지됩니다. 조직학적 완화로 이어진 치료 요법은 약물 A 또는 B와 함께 한 달 동안 유지되며, 이 때 중단됩니다. 관해를 달성하기 위해 우르소데옥시콜산을 복용하고 있던 환자는 연구 기간 동안 이 약물을 계속 사용할 것입니다. 약물 A 또는 B는 질병 재발(정상 값의 두 배보다 큰 아미노전이효소의 지속적인 변화) 또는 생화학적 검사가 정상인 경우 3년까지 또는 환자가 연구에 남아 있기를 원하는 시간까지 유지됩니다. 질병의 재발이 있는 경우, 환자는 연구에서 제외되고 이전에 받았던 치료를 받게 됩니다. 모든 환자는 단일 요법에서 약물 A 또는 약물 B를 사용한 후 처음 6개월 동안 30일마다 방문하고 일상적인 혈액 검사를 수행합니다. 이후에는 2개월에 한 번씩 상담을 진행합니다. 모든 불만 사항이 기록되고 순응도를 평가하고 약물 복용 실패를 설명하기 위해 방문할 때마다 정제 수를 계산합니다. 모든 환자는 연구를 담당하는 의사에 의해 치료될 것이며 실험실 테스트는 프로토콜이 수행될 병원의 중앙 실험실에서 수행되며 상담을 위해 온라인으로 제공될 것입니다. 부작용의 경우 환자의 요청 또는 의학적 조언에 따라 약물을 중단할 수 있습니다. 모든 환자는 초기 안과 평가와 6개월 평가를 받게 됩니다. 망막병증을 암시하는 변화가 관찰되면 약물을 중단합니다. 치료 종료 후, 환자는 망막병증이 늦게 발병할 위험이 있기 때문에 향후 5년 동안 추적 관찰될 것입니다.