CLOROQUINA PARA LA REMISIÓN DE MANTENIMIENTO DE LA HEPATITIS AUTOINMUNE

La hepatitis autoinmune (HAI) es una enfermedad crónica con destrucción progresiva del parénquima hepático, que conduce a cirrosis y alta mortalidad en ausencia de un tratamiento específico. Se ha demostrado que el tratamiento con corticoides y azatioprina proporciona mejoría clínica y analítica, reducción de la actividad inflamatoria histológica en la biopsia hepática y aumento de la supervivencia. La esperanza de vida de los pacientes tratados correctamente puede acercarse a la de los controles emparejados por edad y sexo. Una de las características de la HAI es la alta tasa de recurrencia tras la suspensión del tratamiento en pacientes que alcanzaron la remisión histológica. Las posibilidades de recurrencia alcanzan hasta el 50% a los 6 meses y el 70% al cabo de un año, y las tasas de remisión sostenida se limitan al 10-15% a los 5 años. Por lo tanto, la mayoría de los pacientes requieren tratamiento de mantenimiento para prevenir la recurrencia.

La cloroquina es un fármaco del grupo de las 4-aminoquinolinas, derivados sintéticos de la quinina y constituyente de la corteza del árbol Cinchona. La cloroquina se acumula en los tejidos en cantidades considerables. En animales, de 200 a 700 veces la concentración plasmática se puede encontrar en hígado, bazo, riñones y pulmones. Como base débil, se acumula intracelularmente, particularmente en los lisosomas con el consiguiente aumento del pH dentro de estos orgánulos, lo que podría contribuir a su toxicidad. Los cuerpos lamelares lisosomales se observan en los tejidos afectados por la cloroquina, como la retina y el sistema neuromuscular. La cloroquina inhibe la absorción y la unión del calcio mitocondrial, altera la permeabilidad de la membrana y el transporte de enzimas a los lisosomas. Aparentemente existen otros mecanismos para explicar su acción antiinflamatoria; como la interferencia con la liberación de TNF de los fagocitos mononucleares al inhibir la expresión génica y la regulación a la baja de los receptores de TNF, al retrasar su transporte a la superficie celular. Debido a estos mecanismos de acción, la cloroquina tiene actividades antiinflamatorias y, por lo tanto, se usa en enfermedades como la artritis reumatoide y el lupus eritematoso sistémico. En enfermedades hepáticas, la cloroquina se utilizó en pacientes con hepatitis B con normalización de los niveles de aminotransferasas y del tiempo de protrombina durante el tratamiento y recaída después de la suspensión del fármaco. La cloroquina también se evaluó en pacientes con porfiria cutánea tardía y, a pesar de la mejoría clínica y bioquímica, las biopsias hepáticas se mantuvieron sin cambios después de un año de tratamiento.

En nuestra institución se realizó un estudio piloto previo, publicado en 2005, con difosfato de cloroquina para el tratamiento de mantenimiento de la HAI. En este estudio, 14 pacientes con remisión bioquímica e histológica fueron tratados con difosfato de cloroquina 250 mg/día durante al menos 12 meses o hasta la recurrencia de la enfermedad, y se compararon con 18 controles históricos, que se mantuvieron en suspensión del tratamiento después de la remisión. La probabilidad de recaída fue 6,49 veces mayor en los controles históricos en comparación con los pacientes del grupo tratado con cloroquina (72,2 % frente a 23,5 %, p = 0,031). El uso de cloroquina fue seguro en pacientes con cirrosis hepática sin descompensación y no hubo eventos adversos graves dentro de los dos años de uso.

Los efectos adversos más comunes de la cloroquina son leves y transitorios, como síntomas gastrointestinales, dolor de cabeza, mareos, visión borrosa y fatiga. Las reacciones más graves descritas son prurito, manifestaciones cardiovasculares, discinesias, lesiones oculares, trastornos neuromusculares y pérdida de audición. Entre los efectos adversos más temidos de la cloroquina, se encuentran las lesiones oculares, generalmente asociadas al tratamiento crónico. Pueden consistir en cambios en la retina, el cristalino, la córnea y el nervio óptico. Por lo general, permanecen estables después de la suspensión del fármaco, si el fármaco se suspende en las primeras etapas. Sin embargo, el daño en la retina puede aumentar cuando se encuentra en etapas avanzadas y puede progresar incluso años después de suspender la cloroquina. Se cree que la retinopatía por cloroquina puede prevenirse o reconocerse en una etapa temprana reversible con un uso juicioso, dosis apropiadas y seguimiento oftalmológico regular. Se recomienda que la dosis diaria no supere los 250 mg de difosfato de cloroquina o los 400 mg de hidroxicloroquina, y se realizan evaluaciones oftalmológicas cada 4 a 6 meses. A pesar de los efectos adversos y las reacciones tóxicas descritas anteriormente, existe consenso en la mayoría de los estudios con cloroquina de que es un fármaco bien tolerado, siempre que se sigan las pautas de dosificación adecuadas y se realicen exámenes oftalmológicos regulares. Con estas precauciones en mente, su uso rara vez causa efectos secundarios graves o irreversibles.

El propósito de este estudio es investigar si la cloroquina previene el riesgo de recurrencia de HAI en pacientes en remisión después de suspender el tratamiento convencional, en un ensayo prospectivo, aleatorizado, doble ciego, y evaluar la aparición de efectos secundarios por el uso de cloroquina. .

Para ser incluidos los pacientes debían cumplir simultáneamente los siguientes criterios: diagnóstico de HAI probable/definitiva (según los criterios del International AIH Group), función hepática normal y ausencia de signos clínicos de enfermedad hepática descompensada (ascitis, encefalopatía hepática, trastornos gastrointestinales). sangrado y carcinoma hepatocelular); remisión bioquímica (niveles de aminotransferasa dentro del valor normal durante al menos 18 meses) e histológica en biopsia hepática (actividad inflamatoria periportal inferior a 2) en presencia de tratamiento inmunosupresor; hombres o mujeres no embarazadas y mujeres sin intención de quedar embarazadas; dispuesto a participar en el estudio. Se hará una explicación de este estudio a los pacientes. Para su enrolamiento es necesario que los pacientes estén de acuerdo con el estudio propuesto, siguiendo los preceptos de la Declaración de Helsinki. Si los pacientes se niegan a participar en el estudio, serán tratados siguiendo las pautas tradicionales de nuestro servicio. Excluiremos a los pacientes que suspendan el fármaco antes de los seis meses por efectos secundarios, deseo del paciente o pérdida de seguimiento. Se interrumpirá el tratamiento en caso de embarazo, deseo de la paciente, efectos secundarios o recidiva de la HAI. La recurrencia se definió como un aumento sostenido de las enzimas hepáticas, mayor o igual a dos veces el valor normal superior (según los criterios del Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmune).

El tamaño de la muestra se calculó mediante la prueba exacta de Fisher para comparar los grupos de tratamiento y placebo considerando que el porcentaje de recaída varía entre 25% a 40% y 65% ​​a 80%, respectivamente. Así, el tamaño de la muestra se obtuvo entre 30 y 128 pacientes para cada grupo considerando el poder del 80% y el nivel de significación estadística del 5%. El análisis estadístico presentará media y error estándar para variables cuantitativas y porcentajes para variables cualitativas como medidas descriptivas. El análisis de supervivencia se realizará, mediante regresión de Cox simple y regresión de Cox múltiple con el tratamiento como covariable fija, para probar el efecto del tratamiento considerando las características de los pacientes sobre el riesgo de recaída desde el inicio del tratamiento hasta la recaída en un periodo de 3 años. En un segundo paso, se repetirá el análisis de supervivencia de los pacientes que terminaron o suspendieron el tratamiento por efectos secundarios para comprobar si la ausencia de recaídas durante el tratamiento se debe a las características de los pacientes. Además, las proporciones de los efectos secundarios se compararán entre los grupos mediante la prueba exacta de Fisher. Un valor de p inferior al 5% se considerará de significación estadística.

Los pacientes serán aleatorizados para recibir placebo o cloroquina, bajo el nombre de fármaco A o fármaco B. La información sobre la composición de las tabletas se mantiene en secreto con el personal de Farmacia del Hospital das Clínicas de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo. La pauta de tratamiento que condujo a la remisión histológica se mantendrá durante un mes, en asociación con el fármaco A o B, momento en el que se procederá a su retirada. Los pacientes que estaban tomando ácido ursodesoxicólico para lograr la remisión seguirán usando este fármaco durante el estudio. Los fármacos A o B se mantendrán hasta la recidiva de la enfermedad (cambios persistentes de aminotransferasas superiores al doble del valor normal) o hasta los tres años si las pruebas bioquímicas son normales, o hasta el tiempo que el paciente desee permanecer en el estudio. Si hay recurrencia de la enfermedad, el paciente será excluido del estudio y recibirá el tratamiento que recibió anteriormente. Todos los pacientes tendrán visitas cada 30 días durante los primeros seis meses después de usar el fármaco A o el fármaco B en monoterapia, realizándose análisis de sangre de rutina. Después de eso, las consultas serán cada dos meses. Se registrarán todas las quejas y se contará el número de tabletas en cada visita para evaluar la adherencia y dar cuenta de las fallas en la toma del medicamento. Todo paciente será atendido por los médicos responsables del estudio, las pruebas de laboratorio se realizarán en el Laboratorio Central del hospital en el que se realizará el protocolo y estará disponible en línea para su consulta. En el caso de efectos secundarios, el medicamento puede suspenderse a petición del paciente o de acuerdo con el consejo médico. Todos los pacientes se someterán a una evaluación oftalmológica inicial seguida de evaluaciones semestrales. Se suspenderá el fármaco, si se observan cambios sugestivos de retinopatía. Después del final del tratamiento, los pacientes serán seguidos durante los próximos cinco años debido al riesgo de aparición tardía de retinopatía.