KLOROKIINI AUTOIMMUUNIHEPATIITIN REMISSIOON Ylläpitoon

Autoimmuunihepatiitti (AIH) on krooninen sairaus, jossa maksan parenkyymi tuhoutuu asteittain, mikä johtaa kirroosiin ja korkeaan kuolleisuuteen spesifisen hoidon puuttuessa. On osoitettu, että hoito kortikosteroideilla ja atsatiopriinilla parantaa kliinistä ja laboratorioarvoa, vähentää histologista tulehdusaktiivisuutta maksabiopsiassa ja lisää eloonjäämistä. Oikein hoidettujen potilaiden elinajanodote voi lähestyä iän ja sukupuolen mukaan vastaavien verrokkien elinajanodote. Yksi AIH:n piirteistä on korkea uusiutumisaste hoidon lopettamisen jälkeen potilailla, jotka saavuttivat histologisen remission. Toistumisen todennäköisyys saavuttaa jopa 50 % kuuden kuukauden kuluttua ja 70 % vuoden kuluttua, ja jatkuvan remission määrä on rajoitettu 10-15 prosenttiin 5 vuodessa. Siksi useimmat potilaat tarvitsevat ylläpitohoitoa uusiutumisen estämiseksi.

Klorokiini on 4-aminokinoliinien ryhmään kuuluva lääke, kiniinin synteettiset johdannaiset ja Cinchona-puun kuoren ainesosa. Klorokiinia kertyy kudoksiin huomattavia määriä. Eläimillä maksassa, pernassa, munuaisissa ja keuhkoissa on 200-700 kertaa suurempi pitoisuus plasmassa. Heikkona emäksenä se kerääntyy solunsisäisesti, erityisesti lysosomeihin, minkä seurauksena pH kohoaa näissä organelleissa, mikä voi myötävaikuttaa sen myrkyllisyyteen. Lysosomaalisia lamellikappaleita havaitaan kudoksissa, joihin klorokiini vaikuttaa, kuten verkkokalvossa ja hermo-lihasjärjestelmässä. Klorokiini estää mitokondrion kalsiumin imeytymistä ja sitoutumista, muuttaa kalvon läpäisevyyttä ja entsyymien kulkeutumista lysosomeihin. Ilmeisesti on olemassa muita mekanismeja, jotka selittävät sen tulehdusta estävän vaikutuksen; kuten häiriöitä TNF:n vapautumiseen mononukleaarisista fagosyyteistä inhiboimalla geenin ilmentymistä ja säätelemällä TNF-reseptoreita hidastamalla niiden kuljetusta solun pinnalle. Näiden vaikutusmekanismien ansiosta klorokiinilla on anti-inflammatorisia vaikutuksia, ja siksi sitä käytetään sairauksien, kuten nivelreuman ja systeemisen lupus erythematosuksen, hoidossa. Maksasairauksissa klorokiinia käytettiin potilailla, joilla oli hepatiitti B, jolloin aminotransferaasien tasot ja protrombiiniaika normalisoituivat hoidon aikana ja uusiutuminen lääkkeen käytön lopettamisen jälkeen. Klorokiinia arvioitiin myös potilailla, joilla oli porphyria cutanea tarda, ja kliinisestä ja biokemiallisesta paranemisesta huolimatta maksabiopsiat pysyivät muuttumattomina vuoden hoidon jälkeen.

Aiempi pilottitutkimus tehtiin laitoksessamme ja julkaistiin vuonna 2005 klorokiinidifosfaatilla AIH:n ylläpitohoitoon. Tässä tutkimuksessa 14 potilasta, joilla oli biokemiallinen ja histologinen remissio, hoidettiin klorokiinidifosfaatilla 250 mg/vrk vähintään 12 kuukauden ajan tai taudin uusiutumiseen asti, ja niitä verrattiin 18 historialliseen kontrolliin, joka pidettiin hoidon lopettamisena remission jälkeen. Relapsin mahdollisuus oli 6,49 kertaa suurempi historiallisissa verrokeissa verrattuna potilaisiin klorokiinihoitoa saaneessa ryhmässä (72,2 % vs. 23,5 %, p = 0,031). Klorokiinin käyttö oli turvallista potilailla, joilla oli maksakirroosi ilman dekompensaatiota, eikä vakavia haittavaikutuksia esiintynyt kahden vuoden kuluessa käytöstä.

Klorokiinin yleisimmät haittavaikutukset ovat lieviä ja ohimeneviä, kuten maha-suolikanavan oireet, päänsärky, huimaus, näön hämärtyminen ja väsymys. Vakavampia kuvattuja reaktioita ovat kutina, sydän- ja verisuonioireet, dyskinesiat, silmävammat, hermo-lihashäiriöt ja kuulonmenetys. Klorokiinin pelätyimpiä haittavaikutuksia ovat silmävammat, jotka yleensä liittyvät krooniseen hoitoon. Ne voivat koostua verkkokalvon, linssin, sarveiskalvon ja näköhermon muutoksista. Yleensä ne pysyvät vakaina lääkkeen vieroittamisen jälkeen, jos lääkkeen käyttö lopetetaan varhaisessa vaiheessa. Verkkokalvovaurio voi kuitenkin lisääntyä, kun se havaitaan pitkälle edenneessä vaiheessa, ja se voi edetä jopa vuosia klorokiinin lopettamisen jälkeen. Uskotaan, että klorokiiniretinopatia voidaan ehkäistä tai tunnistaa varhaisessa palautuvassa vaiheessa järkevällä käytöllä, asianmukaisilla annoksilla ja säännöllisellä oftalmologisella seurannalla. On suositeltavaa, että vuorokausiannos ei ylitä 250 mg klorokiinidifosfaattia tai 400 mg hydroksiklorokiinia, ja oftalmologiset arvioinnit tehdään 4–6 kuukauden välein. Huolimatta yllä kuvatuista haittavaikutuksista ja toksisista reaktioista, useimmissa klorokiinitutkimuksissa vallitsee yksimielisyys siitä, että se on hyvin siedetty lääke, edellyttäen, että asianmukaisia ​​annostusohjeita ja säännöllisiä silmätutkimuksia noudatetaan. Nämä varoitukset huomioon ottaen sen käyttö aiheuttaa harvoin vakavia sivuvaikutuksia tai peruuttamattomia vaikutuksia.

Tämän tutkimuksen tarkoituksena on tutkia, estääkö klorokiini AIH:n uusiutumisen riskiä potilailla, jotka ovat remissiossa tavanomaisen hoidon lopettamisen jälkeen, prospektiivisessa, satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa ja arvioida klorokiinin käytöstä aiheutuvien sivuvaikutusten esiintymistä. .

Mukaan otettavien potilaiden oli täytettävä seuraavat kriteerit samanaikaisesti: todennäköinen / varma AIH-diagnoosi (kansainvälisen AIH-ryhmän kriteerien mukaan), normaali maksan toiminta ja dekompensoituneen maksasairauden kliinisten oireiden puuttuminen (askites, maksaenkefalopatia, maha-suolikanavan sairaus) verenvuoto ja hepatosellulaarinen syöpä); biokemiallinen (aminotransferaasitasot normaaliarvon sisällä vähintään 18 kuukauden ajan) ja histologinen remissio maksabiopsiassa (periportaalinen tulehdusaktiivisuus alle 2) immunosuppressiivisen hoidon läsnä ollessa; miehet tai ei-raskaana olevat naiset ja naiset, joilla ei ole aikomusta tulla raskaaksi; halukkaita osallistumaan tutkimukseen. Potilaille annetaan selvitys tästä tutkimuksesta. Ilmoittautumisensa edellytyksenä on, että potilaat ovat Helsingin julistuksen ohjeiden mukaisia ​​ehdotetun tutkimuksen mukaisesti. Jos potilaat kieltäytyvät osallistumasta tutkimukseen, heidät hoidetaan palvelumme perinteisten ohjeiden mukaisesti. Suljemme pois potilaat, jotka lopettavat lääkkeen ennen kuin kuusi kuukautta haittavaikutusten, potilaan halun tai seurannan menettämisen vuoksi. Hoito keskeytetään raskauden, potilaan halun, sivuvaikutusten tai AIH:n uusiutumisen vuoksi. Uusiutuminen määriteltiin maksaentsyymien jatkuvaksi nousuksi, joka oli suurempi tai yhtä suuri kuin kaksi kertaa ylempi normaaliarvo (International Autoimmune Hepatitis Groupin kriteerien mukaan).

Otoskoko laskettiin tarkalla Fisher-testillä hoito- ja lumelääkeryhmien vertaamiseksi ottaen huomioon, että uusiutumisprosentti vaihtelee välillä 25-40 % ja 65-80 %. Näin ollen otoskoko saatiin 30 - 128 potilaasta kussakin ryhmässä ottaen huomioon tehon 80 % ja tilastollisen merkitsevyystason 5 %. Tilastollinen analyysi esittää kvantitatiivisten muuttujien keski- ja keskivirheen sekä kvalitatiivisten muuttujien prosenttiosuudet kuvaavina mittarina. Eloonjäämisanalyysi suoritetaan käyttämällä yksinkertaista Cox-regressiota ja moninkertaista Cox-regressiota, jossa hoito on kiinteä kovariaatti, jotta voidaan testata hoidon vaikutusta potilaan ominaisuudet huomioon ottaen uusiutumisriskiin hoidon alusta uusiutumiseen 3 vuoden aikana. vuotta. Toisessa vaiheessa eloonjäämisanalyysi toistetaan potilaille, jotka lopettivat tai lopettivat hoidon sivuvaikutusten vuoksi, jotta voidaan varmistaa, johtuuko uusiutumisen puuttuminen hoidon aikana potilaiden ominaisuuksista. Lisäksi sivuvaikutusten osuuksia verrataan ryhmien välillä tarkalla Fisher-testillä. Alle 5 % p-arvoa pidetään tilastollisesti merkitsevänä.

Potilaat satunnaistetaan saamaan lumelääkettä tai klorokiinia lääkkeen A tai lääkkeen B alla. Tietoa tablettien koostumuksesta pidetään salassa Sao Paulon yliopiston lääketieteellisen korkeakoulun Hospital das Clinicasin apteekin henkilökunnalla. Histologiseen remissioon johtanutta hoito-ohjelmaa ylläpidetään kuukauden ajan yhdessä lääkkeen A tai B kanssa, jolloin se poistetaan. Potilaat, jotka käyttivät ursodeoksikoolihappoa remission saavuttamiseksi, jatkavat tämän lääkkeen käyttöä tutkimuksen ajan. Lääkkeitä A tai B ylläpidetään taudin uusiutumiseen (pysyvät aminotransferaasien muutokset yli kaksi kertaa normaaliarvoon verrattuna) tai kolme vuotta, jos biokemialliset testit ovat normaaleja, tai siihen asti, kun potilas haluaa jäädä tutkimukseen. Jos tauti uusiutuu, potilas suljetaan pois tutkimuksesta ja hän saa aiemmin saamansa hoidon. Kaikilla potilailla käydään 30 päivän välein ensimmäisten kuuden kuukauden aikana lääkkeen A tai lääkkeen B monoterapiassa käytön jälkeen ja tehdään rutiini verikokeita. Sen jälkeen neuvottelut ovat kahden kuukauden välein. Kaikki valitukset kirjataan ja tablettien määrä lasketaan jokaisella käynnillä hoitoon sitoutumisen arvioimiseksi ja lääkkeen ottamisen epäonnistumisten huomioon ottamiseksi. Jokaista potilasta hoitavat tutkimuksesta vastaavat lääkärit, laboratoriotutkimukset tehdään sen sairaalan keskuslaboratoriossa, jossa protokolla tehdään, ja ne ovat saatavilla verkossa konsultointia varten. Sivuvaikutusten ilmetessä lääkkeen käyttö voidaan lopettaa potilaan pyynnöstä tai lääkärin ohjeiden mukaan. Kaikille potilaille tehdään ensimmäinen oftalmologinen arviointi, jota seuraa kuuden kuukauden välein. Lääke lopetetaan, jos havaitaan muutoksia, jotka viittaavat retinopatiaan. Hoidon päätyttyä potilaita seurataan seuraavien viiden vuoden ajan retinopatian myöhäisen ilmaantumisen riskin vuoksi.