CLOROCHINA PER LA REMISSIONE DI MANTENIMENTO DELL'EPATITE AUTOIMMUNE

L'epatite autoimmune (AIH) è una malattia cronica con una progressiva distruzione del parenchima epatico, che porta a cirrosi e alta mortalità in assenza di un trattamento specifico. È stato dimostrato che il trattamento con corticosteroidi e azatioprina fornisce un miglioramento clinico e di laboratorio, una riduzione dell'attività infiammatoria istologica alla biopsia epatica e un aumento della sopravvivenza. L'aspettativa di vita dei pazienti trattati correttamente può avvicinarsi a quella dei controlli abbinati per età e sesso. Una delle caratteristiche dell'AIH è l'alto tasso di recidiva dopo l'interruzione del trattamento nei pazienti che hanno raggiunto la remissione istologica. Le possibilità di recidiva raggiungono il 50% a 6 mesi e il 70% dopo un anno e i tassi di remissione sostenuta sono limitati al 10-15% in 5 anni. Pertanto, la maggior parte dei pazienti richiede un trattamento di mantenimento per prevenire le recidive.

La clorochina è una droga del gruppo delle 4-amminochinoline, derivati ​​sintetici del chinino e costituenti della corteccia dell'albero della china. La clorochina si accumula nei tessuti in quantità considerevoli. Negli animali, da 200 a 700 volte la concentrazione plasmatica si trova nel fegato, nella milza, nei reni e nei polmoni. In quanto base debole, si accumula a livello intracellulare, in particolare nei lisosomi con conseguente aumento del pH all'interno di questi organelli, che potrebbe contribuire alla sua tossicità. Corpi lamellari lisosomiali si osservano nei tessuti interessati dalla clorochina, come la retina e il sistema neuromuscolare. La clorochina inibisce l'assorbimento e il legame del calcio mitocondriale, altera la permeabilità di membrana e il trasporto degli enzimi ai lisosomi. A quanto pare ci sono altri meccanismi per spiegare la sua azione antinfiammatoria; come l'interferenza con il rilascio di TNF dai fagociti mononucleati mediante l'inibizione dell'espressione genica e la down-regulation dei recettori del TNF, ritardando il loro trasporto alla superficie cellulare. A causa di questi meccanismi d'azione, la clorochina ha attività antinfiammatorie e quindi viene utilizzata in malattie come l'artrite reumatoide e il lupus eritematoso sistemico. Nelle malattie del fegato, la clorochina è stata utilizzata nei pazienti con epatite B con normalizzazione dei livelli di aminotransferasi e del tempo di protrombina durante il trattamento e recidiva dopo la sospensione del farmaco. La clorochina è stata valutata anche in pazienti con porfiria cutanea tarda e, nonostante il miglioramento clinico e biochimico, le biopsie epatiche sono rimaste invariate dopo un anno di trattamento.

Un precedente studio pilota è stato eseguito nel nostro istituto e pubblicato nel 2005, con clorochina difosfato per il trattamento di mantenimento dell'AIH. In questo studio, 14 pazienti con remissione biochimica e istologica sono stati trattati con clorochina difosfato 250 mg/die per almeno 12 mesi o fino alla recidiva della malattia, e confrontati con 18 controlli storici, che sono stati tenuti in sospensione del trattamento dopo la remissione. La possibilità di recidiva era 6,49 volte superiore nei controlli storici rispetto ai pazienti del gruppo trattato con clorochina (72,2% contro 23,5%, p = 0,031). L'uso della clorochina era sicuro nei pazienti con cirrosi epatica senza scompenso e non si sono verificati eventi avversi gravi entro due anni dall'uso.

Gli effetti avversi più comuni della clorochina sono lievi e transitori come sintomi gastrointestinali, mal di testa, vertigini, visione offuscata e affaticamento. Le reazioni più gravi descritte sono prurito, manifestazioni cardiovascolari, discinesie, lesioni oculari, disturbi neuromuscolari e perdita dell'udito. Tra gli effetti avversi più temuti della clorochina ci sono le lesioni agli occhi, solitamente associate a trattamenti cronici. Possono consistere in alterazioni della retina, del cristallino, della cornea e del nervo ottico. Di solito rimangono stabili dopo la sospensione del farmaco, se il farmaco viene interrotto nelle fasi iniziali. Tuttavia, il danno retinico può aumentare se riscontrato in stadi avanzati e può progredire anche anni dopo la cessazione della clorochina. Si ritiene che la retinopatia da clorochina possa essere prevenuta o riconosciuta in uno stadio precoce reversibile con un uso giudizioso, dosi appropriate e un regolare follow-up oftalmologico. Si raccomanda che la dose giornaliera non superi i 250 mg di clorochina difosfato o i 400 mg di idrossiclorochina e che vengano effettuate valutazioni oftalmologiche ogni 4-6 mesi. Nonostante gli effetti avversi e le reazioni tossiche sopra descritte, nella maggior parte degli studi con la clorochina vi è consenso sul fatto che si tratti di un farmaco ben tollerato, a condizione che vengano seguite le linee guida sul dosaggio appropriate e regolari esami oculistici. Con queste precauzioni in mente, il suo uso raramente provoca effetti collaterali gravi o irreversibili.

Lo scopo di questo studio è indagare se la clorochina prevenga il rischio di recidiva di AIH nei pazienti in remissione dopo l'interruzione del trattamento convenzionale, in uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco, e valutare l'insorgenza di effetti collaterali dall'uso di clorochina .

Per essere inclusi i pazienti dovevano soddisfare contemporaneamente i seguenti criteri: diagnosi di AIH probabile/definita (secondo i criteri dell'International AIH Group), funzionalità epatica normale e assenza di segni clinici di malattia epatica scompensata (ascite, encefalopatia epatica, sanguinamento e carcinoma epatocellulare); remissione biochimica (livelli di aminotransferasi entro i valori normali per almeno 18 mesi) e remissione istologica alla biopsia epatica (attività infiammatoria periportale inferiore a 2) in presenza di trattamento immunosoppressivo; uomini o donne non gravide e donne senza intenzione di rimanere incinta; disposti a partecipare allo studio. Una spiegazione di questo studio sarà fatta ai pazienti. Per il loro arruolamento è necessario che i pazienti siano conformi allo studio proposto, seguendo i precetti della Dichiarazione di Helsinki. Se i pazienti rifiutano di partecipare allo studio, saranno trattati seguendo le linee guida tradizionali del nostro servizio. Escluderemo i pazienti che interrompono il farmaco prima di sei mesi per effetti collaterali, desiderio del paziente o perdita di follow-up. Il trattamento verrà interrotto in caso di gravidanza, desiderio della paziente, effetti collaterali o recidiva di AIH. La recidiva è stata definita come un aumento sostenuto degli enzimi epatici, maggiore o uguale a due volte il valore normale superiore (secondo i criteri dell'International Autoimmune Hepatitis Group).

La dimensione del campione è stata calcolata mediante il test di Fisher esatto per confrontare i gruppi di trattamento e placebo, considerando la percentuale di recidiva variabile tra il 25% e il 40% e tra il 65% e l'80%, rispettivamente. Pertanto, la dimensione del campione è stata ottenuta tra 30 e 128 pazienti per ciascun gruppo considerando la potenza dell'80% e il livello di significatività statistica del 5%. L'analisi statistica presenterà la media e l'errore standard per le variabili quantitative e le percentuali per le variabili qualitative come misure descrittive. L'analisi di sopravvivenza sarà effettuata, mediante regressione di Cox semplice e regressione di Cox multipla con trattamento come covariata fissa, per testare l'effetto del trattamento considerando le caratteristiche dei pazienti sul rischio di recidiva dall'inizio del trattamento alla recidiva in un periodo di 3 anni. In una seconda fase, l'analisi di sopravvivenza sarà ripetuta per i pazienti che hanno terminato o interrotto il trattamento per effetti collaterali per verificare se l'assenza di recidiva durante il trattamento è dovuta alle caratteristiche dei pazienti. Inoltre, le proporzioni degli effetti collaterali saranno confrontate tra i gruppi mediante il test esatto di Fisher. Un p-value inferiore al 5% sarà considerato statisticamente significativo.

I pazienti saranno randomizzati per ricevere placebo o clorochina, sotto il nome di farmaco A o farmaco B. Le informazioni sulla composizione delle compresse sono tenute segrete al personale della farmacia dell'Hospital das Clinicas, Facoltà di Medicina dell'Università di San Paolo. Il regime di trattamento che ha portato alla remissione istologica verrà mantenuto per un mese, in associazione con il farmaco A o B, momento in cui verrà sospeso. I pazienti che stavano assumendo acido ursodesossicolico per ottenere la remissione rimarranno in uso di questo farmaco durante lo studio. I farmaci A o B verranno mantenuti fino alla recidiva della malattia (cambiamenti persistenti di aminotransferasi superiori al doppio del valore normale) o fino a tre anni se i test biochimici sono normali, o fino al momento in cui il paziente desidera rimanere nello studio. In caso di recidiva della malattia, il paziente sarà escluso dallo studio e riceverà il trattamento che ha ricevuto in precedenza. Tutti i pazienti avranno visite ogni 30 giorni durante i primi sei mesi dopo aver usato il farmaco A o il farmaco B in monoterapia, con esami del sangue di routine eseguiti. Successivamente, le consultazioni saranno bimestrali. Tutti i reclami verranno registrati e il numero di compresse verrà conteggiato ad ogni visita per valutare l'aderenza e tenere conto dei fallimenti nell'assunzione del farmaco. Ogni paziente sarà curato dai medici responsabili dello studio, gli esami di laboratorio verranno eseguiti nel Laboratorio Centrale dell'ospedale in cui verrà eseguito il protocollo e saranno disponibili online per la consultazione. In caso di effetti collaterali, il farmaco può essere interrotto su richiesta del paziente o secondo consiglio medico. Tutti i pazienti saranno sottoposti a una valutazione oftalmologica iniziale seguita da valutazioni semestrali. Il farmaco verrà sospeso se si osservano cambiamenti indicativi di retinopatia. Dopo la fine del trattamento, i pazienti saranno seguiti per i prossimi cinque anni a causa del rischio di insorgenza tardiva della retinopatia.