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使用 CRLX-101 和卡培他滨的新辅助放化疗治疗直肠癌

2020年10月15日 更新者：UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

CRLX-101 和卡培他滨新辅助放化疗治疗局部晚期直肠癌的 Ib/II 期研究

该试验将招募患有局部晚期直肠癌（可切除和不可切除）的患者。试验的 Ib 期剂量递增部分旨在确定 CRLX101 与标准新辅助疗法卡培他滨（Cape）和放射治疗（XRT）。 CRLX101 是喜树碱的纳米药物 (NP) 制剂。 这些结果将确定 CRLX101在此环境中的推荐 II 期剂量（RP2D）。 该试验的 II 期部分旨在评估 CRLX101在 RP2D 中与卡培他滨和手术前放疗联合使用时的疗效和安全性。

研究概览

地位

终止

条件

干预/治疗

详细说明

这是一项开放标签、单臂、多中心、Ib/II 期研究，旨在评估 CRLX101，这是一种喜树碱的 NP 制剂，与卡培他滨和放射疗法联合用于晚期直肠癌患者。

本研究 Ib 期部分的目的是确定 CRLX101 添加到标准新辅助化疗放疗后的 MTD。 MTD 将基于 Ib 阶段的剂量限制毒性 (DLT) 率，并将通过 NCI 的 CTCAE v4.0 毒性标准进行评估。 MTD 将在本次试验中指定为 RP2D。

如果在 Ib 期研究中 CRLX101 可以安全地与卡培他滨和放射剂量 >/= 9 mg/m^2 IV 联合使用，则该试验将进入 II 期。 适用时，Ib 期研究中的患者将被纳入 II 期结果分析。 II 期研究旨在通过评估病理完全缓解率 (pCR)，同时监测安全性和耐受性来评估该方案的疗效。

我们预计 II 期研究每年最多招募 25 名患者，考虑到更广泛的纳入标准，Ib 期研究每月招募 2-3 名患者的速度稍快一些。

在 Ib 期，我们将使用传统的 3+3 剂量递增设计评估直肠癌患者 CRLX101 + 卡培他滨 (Cape) 和放疗 (XRT) 的安全性并确定 MTD/RP2D。 不良事件 (AE) 将通过 CTCAE 4.0 版进行评估。 Ib 期患者如果患有可切除的疾病，也将接受病理学反应。

如果在 Ib 期研究中 CRLX101 可以安全地联合卡培他滨和剂量 >/=9 mg/m^2 IV 放疗，那么该试验将进入 II 期，主要目标是估计 pCR 率。 患有可切除疾病并在 Ib 期接受 MTD/RP2D 治疗的非转移性患者将被纳入 II 期研究人群。

在第二阶段，CRLX101将在 RP2D 联合卡培他滨和放疗在局部晚期直肠癌患者中给药，共持续 5-6 周，具体取决于总辐射剂量。 每隔一周将给予总共 3 剂 CRLX101。 手术将在化放疗完成后至少 6 周进行。

对于我们的非转移性 I 期患者和 II 期人群，无论是否达到 pCR，都需要术后辅助治疗。 虽然在辅助环境中使用了多种方案，但国家指南并未指定其中一种方案优于另一种方案。 鉴于辅助治疗在该人群中的持续应用，我们还计划跟踪 II 期患者的无病生存期 (DFS) 和总生存期 (OS)。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

32

阶段

  • 阶段2
  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • Colorado
      • Denver、Colorado、美国、80218
        • Rocky Mountain Cancer Center
    • Indiana
      • Indianapolis、Indiana、美国、46202
        • Indiana University Simon Cancer Center
    • North Carolina
      • Chapel Hill、North Carolina、美国、27599
        • University of North Carolina
      • Raleigh、North Carolina、美国、27607
        • Rex Cancer Center at Rex Hospital
      • Winston-Salem、North Carolina、美国、27157
        • Wake Forest University Comprehensive Cancer Center
    • Washington
      • Seattle、Washington、美国、98104
        • Swedish Cancer Institute

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  1. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现得分 ≤ 2

  2. Ib 和 II 期：手术候选人，经病理证实的中度至高风险直肠癌（肿瘤（T）和淋巴结（N）期 cT3-4N0 或 cT1-4N+）；允许通过内窥镜超声 (EUS) 或磁共振成像 (MRI) 进行临床分期。

    仅限 Ib 期：

    • 如果转移性直肠癌患者的原发部位符合其他资格标准，并且多学科治疗团队推荐放化疗作为缓解症状的初始治疗，则允许患者入组

    • 允许患有局部晚期不可切除直肠癌的患者提供：

      • 没有直肠-阴道、直肠-水泡、直肠-肠瘘的证据
      • 多学科治疗团队推荐标准剂量和时间表化放疗作为初始治疗
  3. 年龄≥18岁
  4. 育龄妇女 (WOCBP) 必须在治疗 D1 前 7 天内进行阴性妊娠试验
  5. 根据主治医师的决定，建议接受同步化放疗
  6. 吞咽口服药物的能力
  7. 由登记医师或方案指定人员确定，患者在整个研究期间理解和遵守研究程序的能力
  8. 审查并签署知情同意书

排除标准：

符合以下任何排除标准的患者将不能参加本研究：

  1. 基线时 2 级或更高级别的腹泻，除非研究者认为是由针对症状性部分梗阻（例如 米拉克斯®)
  2. 由于医学原因，例如不受控制的感染（包括 HIV）、不受控制的糖尿病或心脏病，治疗医生认为这些疾病会使该方案对患者产生不合理的危险，因此不被视为同步放化疗的候选者。

  3. 具体的实验室排除值，包括：

    • 男性血红蛋白 < 10.0 g/dL，女性 ≤ 9.0 g/dL（允许输血达到或维持水平）
    • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) < 1,500/mm3
    • 血小板计数 < 100,000/mm3
    • 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) > 正常值上限 (ULN) 的 2.5 倍
    • 碱性磷酸酶 > ULN 的 2.5 倍
    • 总胆红素 > ULN 的 1.5 倍
    • 肌酐清除率 < 50 mL/min
    • 国际标准化比值 (INR) >2
  4. 已知的二氢嘧啶脱氢酶 (DPD) 缺乏症
  5. 吉尔伯特综合症的历史
  6. 那些需要使用香豆素衍生物抗凝剂进行治疗性抗凝的人
  7. 无法提供知情同意
  8. 接受任何其他并发的细胞毒性、生物制剂或研究药物
  9. 除非黑色素瘤皮肤癌、非浸润性膀胱癌、“低风险”前列腺腺癌和宫颈原位癌外，患有“当前活跃”的第二种恶性肿瘤的患者。 如果患者已完成治疗并且无病 ≥ 2 年，则不认为他们患有“当前活动性”恶性肿瘤。
  10. 既往盆腔放疗
  11. 先前用拓扑异构酶 I 抑制剂治疗（即 伊立替康、拓扑替康）

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：非随机化
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：CLRX101 MTD/RP2D
在 Ib 期，我们将使用传统的 3+3 剂量递增设计评估直肠癌患者 CRLX101 + 卡培他滨 (Cape) 和放疗 (XRT) 的安全性并确定 MTD/RP2D。 不良事件 (AE) 将通过 CTCAE 4.0 版进行评估。 Ib 期患者如果患有可切除的疾病，也将接受病理学反应。
药品：CRLX101
CRLX101 是由 Cerulean Pharma Inc. 生产的抗癌剂喜树碱的实验性纳米颗粒制剂。
药品：卡培他滨
Capecitabine 是一种口服氟嘧啶前药，给药后代谢转化为 5-氟尿嘧啶。 它适用于 III 期结直肠癌（Dukes' C 结肠癌）患者的辅助治疗，以及转移性结直肠癌的一线治疗。
其他名称：
  • 希罗达
辐射：放疗

该协议允许医生​​自行决定使用调强放射治疗 (IMRT) 或 3D 保形计划技术。

放疗从新辅助化疗的第 1 天开始，持续 28 天（如果

剂量将被规定到包含计划目标体积 (PTV) 并满足以下剂量均匀性指南的等剂量表面。 PTV 1 和 PTV 2 的最小剂量应不低于该体积方案指定剂量的 95%。

其他名称：
  • 调强放射治疗
实验性的：放化疗+手术
在第二阶段，CRLX101将在 RP2D 联合卡培他滨和放疗在局部晚期直肠癌患者中给药，共持续 5-6 周，具体取决于总辐射剂量。 每隔一周将给予总共 3 剂 CRLX101。 手术将在化放疗完成后至少 6 周进行。
药品：CRLX101
CRLX101 是由 Cerulean Pharma Inc. 生产的抗癌剂喜树碱的实验性纳米颗粒制剂。
药品：卡培他滨
Capecitabine 是一种口服氟嘧啶前药，给药后代谢转化为 5-氟尿嘧啶。 它适用于 III 期结直肠癌（Dukes' C 结肠癌）患者的辅助治疗，以及转移性结直肠癌的一线治疗。
其他名称：
  • 希罗达
辐射：放疗

该协议允许医生​​自行决定使用调强放射治疗 (IMRT) 或 3D 保形计划技术。

放疗从新辅助化疗的第 1 天开始，持续 28 天（如果

剂量将被规定到包含计划目标体积 (PTV) 并满足以下剂量均匀性指南的等剂量表面。 PTV 1 和 PTV 2 的最小剂量应不低于该体积方案指定剂量的 95%。

其他名称：
  • 调强放射治疗
程序：外科手术
手术将在可切除疾病患者完成化放疗后至少 6 周进行；手术切除的组织将被保存，用于未达到 pCR 的患者的相关研究。
其他名称：
  • 切除
  • 手术切除

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
CRLX101 加入由卡培他滨 + 放疗组成的标准新辅助放化疗治疗局部晚期直肠癌时的最大耐受剂量 (MTD)
大体时间：12周
MTD 是 CRLX101的最高剂量，6 名患者中≤1 名使用 CTCAE v4.0 毒性标准具有剂量限制毒性（ DLT ）。 DLT 包括 (G) > 3 级中性粒细胞减少症持续 ≥ 7 天； G 3 或 4 中性粒细胞减少伴发热； G 4 贫血与癌症相关出血无关； G 4 血小板减少症或 G 3 伴有临床显着出血； G ≥ 3 恶心或呕吐 >48 小时，尽管有止吐药； G 2 膀胱炎在 14 天内未解决；第二个G2膀胱炎； G 3 或 4 膀胱炎；需要减少剂量的腹泻；需要减少剂量的任何其他非血液学毒性 G ≥ 3（G ≥ 3 输注相关反应不是 DLT，除非尽管减慢输注但它们复发）；其他与 CRLX101 相关的治疗紧急不良反应（TEAE），需要患者在完成所有剂量前退出；因 TEAE ≥5 天而导致放疗中断；或 由于 TEAE 导致卡培他滨的剂量中断或减少，导致整个疗程的卡培他滨计划剂量 <50%
12周
病理学完全缓解 (pCR) 率
大体时间：12周
主要目标 II 期：将根据对主要治疗部位手术标本的显微镜评估做出病理反应。 pCR 必须不包括在手术标本的任何地方发现的大体或微观肿瘤。 这必须包括：原发肿瘤标本中没有恶性细胞的证据，并且没有含有肿瘤的淋巴结。
12周

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
病理缓解率
大体时间：12周

病理反应将基于对主要治疗部位手术标本的显微镜评估，包括标本中的区域淋巴结和任何瘤周卫星结节，并根据美国癌症联合委员会 (AJCC) 癌症分期手册进行如下分类第七版。病理反应的确定将由当地病理学家报告。

  • 病理学完全缓解 (pCR)：在手术标本的任何地方均未发现肉眼或显微镜下的肿瘤。 这必须包括：原发肿瘤标本中没有恶性细胞的证据，并且没有含有肿瘤的淋巴结。
  • 中度反应：单个细胞或小群癌细胞
  • 最低限度的反应：残留的癌症因纤维化而消失
  • 不良反应：很少或没有肿瘤杀伤；广泛残留癌
12周
具有 3 级或更高级别治疗相关毒性的参与者人数
大体时间：12周
CRLX101 联合卡培他滨 + 放疗治疗局部晚期直肠癌患者的毒性特征。 Ib 期和 II 期——安全性是报告的不良事件 (AE) 概况，其特点是 NCI CTCAE v4.0。 该概况仅限于 3 级或更高级别的治疗相关 AE。
12周
无病生存 (DFS) 率
大体时间：平均2.6年（全范围2.1至3.1年）
仅限 II 期 - DFS 将定义为从手术切除到疾病复发或因任何原因死亡的时间，报告为在研究随访结束时仍然活着且没有复发的参与者人数。
平均2.6年（全范围2.1至3.1年）
总生存 (OS) 率
大体时间：平均 2.6 年（全范围 2.1 至 3.1 年）
仅限 II 期 - OS 定义为从手术切除到死亡的时间，报告为在研究随访结束时仍然活着的参与者人数。
平均 2.6 年（全范围 2.1 至 3.1 年）
基于病理完全缓解 (pCR) 的无病生存 (DFS) 率。
大体时间：平均 2.6 年（全范围 2.1 至 3.1 年）
仅限 II 期 - 比较达到 pCR 和未达到 pCR 的患者的 DFS。 DFS 将被定义为从手术切除到疾病复发或因任何原因死亡的时间，报告为在研究随访结束时仍然活着且没有复发的参与者人数。
平均 2.6 年（全范围 2.1 至 3.1 年）
基于病理学完全缓解 (pCR) 的总生存期 (OS)。
大体时间：平均 2.6 年（全范围 2.1 至 3.1 年）
仅限 II 期 - 比较达到 pCR 和未达到 pCR 的患者的 OS。 OS 定义为从手术切除到死亡的时间，报告为在研究随访结束时仍然活着的参与者人数。
平均 2.6 年（全范围 2.1 至 3.1 年）

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

合作者

Cerulean Pharma Inc.

调查人员

  • 首席研究员：Andrew Wang, MD、UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

有用的网址

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始

2013年12月1日

初级完成 (实际的)

2016年9月16日

研究完成 (实际的)

2019年6月25日

研究注册日期

首次提交

2013年12月9日

首先提交符合 QC 标准的

2013年12月9日

首次发布 (估计)

2013年12月12日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2020年11月3日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2020年10月15日

最后验证

2020年10月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • LCCC 1315

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