Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Neoadiuwantowa chemioradioterapia z użyciem CRLX-101 i kapecytabiny w leczeniu raka odbytnicy

15 października 2020 zaktualizowane przez: UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

Badanie fazy Ib/II neoadjuwantowej chemioradioterapii z użyciem CRLX-101 i kapecytabiny w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka odbytnicy

Do tego badania zostaną włączeni pacjenci z miejscowo zaawansowanym rakiem odbytnicy (operacyjnym i nieoperacyjnym). Część badania fazy Ib polegająca na zwiększaniu dawki ma na celu określenie maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) CRLX101 w połączeniu ze standardowymi terapiami neoadiuwantowymi kapecytabiną (Cape) i radioterapia (XRT). CRLX101 to nanofarmaceutyczny (NP) preparat kamptotecyny. Wyniki te określą zalecaną dawkę fazy II (RP2D) dla CRLX101 w tym ustawieniu. Część II fazy badania ma na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa CRLX101 w RP2D, w połączeniu z kapecytabiną i radioterapią przed operacją.

Przegląd badań

Status

Zakończony

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

Jest to otwarte, jednoramienne, wieloośrodkowe badanie fazy Ib/II mające na celu ocenę CRLX101, która jest preparatem NP kamptotecyny, podawanym w skojarzeniu z kapecytabiną i radioterapią u pacjentów z zaawansowanym rakiem odbytnicy.

Celem części fazy Ib tego badania jest identyfikacja MTD CRLX101 po dodaniu do standardowej chemio-radioterapii neoadiuwantowej. MTD będzie oparte na wskaźniku toksyczności ograniczającej dawkę (DLT) w fazie Ib i zostanie ocenione za pomocą kryteriów toksyczności CTCAE v4.0 NCI. MTD zostanie przypisany jako RP2D w tej próbie.

Jeśli CRLX101 może być bezpiecznie podawany w połączeniu z kapecytabiną i radioterapią w dawkach >/= 9 mg/m^2 IV w badaniu fazy Ib, wówczas badanie przejdzie do fazy II. W stosownych przypadkach pacjenci biorący udział w badaniu fazy Ib zostaną uwzględnieni w analizach wyników fazy II. Badanie fazy II ma na celu ocenę skuteczności tego schematu poprzez ocenę odsetka całkowitej odpowiedzi patologicznej (pCR) przy jednoczesnym monitorowaniu bezpieczeństwa i tolerancji.

Przewidujemy wzrost do 25 pacjentów rocznie do badania fazy II, z nieco szybszym wzrostem 2-3 pacjentów miesięcznie do fazy Ib, biorąc pod uwagę szersze kryteria włączenia.

Podczas fazy Ib ocenimy bezpieczeństwo i określimy MTD/RP2D CRLX101 + kapecytabina (Cape) i radioterapia (XRT) u pacjentów z rakiem odbytnicy przy użyciu tradycyjnego schematu zwiększania dawki 3+3. Zdarzenia niepożądane (AE) będą oceniane za pomocą CTCAE w wersji 4.0. Pacjenci w fazie Ib będą również obserwowani pod kątem odpowiedzi patologicznej, jeśli mają resekcyjną chorobę.

Jeśli CRLX101 może być bezpiecznie podawany w połączeniu z kapecytabiną i radioterapią w dawkach >/=9 mg/m^2 IV w badaniu fazy Ib, wówczas badanie przejdzie do fazy II, której głównym celem będzie oszacowanie odsetka pCR. Pacjenci bez przerzutów z chorobą nadającą się do resekcji i leczeni na etapie MTD/RP2D w fazie Ib zostaną włączeni do populacji badania fazy II.

W fazie II CRLX101 będzie podawany w RP2D w skojarzeniu z kapecytabiną i radioterapią pacjentom z miejscowo zaawansowanym rakiem odbytnicy przez łącznie 5-6 tygodni, w zależności od całkowitej dawki promieniowania. W sumie 3 dawki CRLX101 będą podawane co drugi tydzień. Operacja odbędzie się co najmniej 6 tygodni po zakończeniu chemioradioterapii.

W przypadku naszych pacjentów fazy I bez przerzutów i naszej populacji fazy II pooperacyjna terapia adjuwantowa jest wskazana niezależnie od tego, czy uzyskano pCR, czy nie. Chociaż w leczeniu adjuwantowym stosuje się wiele schematów leczenia, krajowe wytyczne nie wymieniają jednego z nich nad drugim. Biorąc pod uwagę konsekwentne stosowanie terapii adjuwantowych w tej populacji, planujemy również obserwować pacjentów fazy II zarówno pod kątem przeżycia wolnego od choroby (DFS), jak i przeżycia całkowitego (OS).

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Rzeczywisty)

32

Faza

  • Faza 2
  • Faza 1

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

  • Stany Zjednoczone
    • Colorado
      • Denver, Colorado, Stany Zjednoczone, 80218
        • Rocky Mountain Cancer Center
    • Indiana
      • Indianapolis, Indiana, Stany Zjednoczone, 46202
        • Indiana University Simon Cancer Center
    • North Carolina
      • Chapel Hill, North Carolina, Stany Zjednoczone, 27599
        • University of North Carolina
      • Raleigh, North Carolina, Stany Zjednoczone, 27607
        • Rex Cancer Center at Rex Hospital
      • Winston-Salem, North Carolina, Stany Zjednoczone, 27157
        • Wake Forest University Comprehensive Cancer Center
    • Washington
      • Seattle, Washington, Stany Zjednoczone, 98104
        • Swedish Cancer Institute

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

18 lat i starsze (Dorosły, Starszy dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Płeć kwalifikująca się do nauki

Wszystko

Opis

Kryteria przyjęcia:

  1. Punktacja Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

  2. Faza Ib i II: kandydaci do operacji, z potwierdzonym patologicznie rakiem odbytnicy o umiarkowanym lub wysokim ryzyku (stadium guza (T) i węzłów chłonnych (N) cT3-4N0 lub cT1-4N+); dozwolona jest ocena stopnia zaawansowania klinicznego za pomocą ultrasonografii endoskopowej (EUS) lub rezonansu magnetycznego (MRI).

    Tylko faza Ib:

    • Pacjenci z rakiem odbytnicy z przerzutami są dopuszczani, jeśli ich ognisko pierwotne spełnia inne kryteria kwalifikacyjne, a chemioradioterapia jest zalecana jako terapia wstępna w celu złagodzenia objawów przez multidyscyplinarny zespół leczący

    • Pacjenci z miejscowo zaawansowanym nieresekcyjnym rakiem odbytnicy są dopuszczani pod warunkiem:

      • Nie ma dowodów na obecność przetok odbytniczo-pochwowych, odbytniczo-pęcherzykowych i odbytniczo-jelitowych
      • Wielodyscyplinarny zespół leczący zaleca jako terapię wstępną standardową dawkę i schemat chemioradioterapii
  3. Wiek ≥18 lat
  4. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 7 dni przed D1 leczenia
  5. Zalecenie poddania się jednoczesnej radiochemioterapii, zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego
  6. Zdolność do połykania leków doustnych
  7. Zgodnie z ustaleniami lekarza rejestrującego lub osoby wyznaczonej do protokołu, zdolność pacjenta do zrozumienia i przestrzegania procedur badania przez cały czas trwania badania
  8. Świadoma zgoda została przejrzana i podpisana

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia nie będą mogli uczestniczyć w tym badaniu:

  1. Biegunka stopnia 2. lub wyższego na początku badania, chyba że badacz uzna, że ​​była spowodowana środkami przeczyszczającymi przepisanymi w przypadku objawowej częściowej niedrożności (np. MiraLAX®)
  2. Nieuznany za kandydata do równoczesnej chemioradioterapii z powodów medycznych, takich jak niekontrolowana infekcja (w tym HIV), niekontrolowana cukrzyca lub choroba serca, które w opinii lekarza prowadzącego uczyniłyby ten protokół nieracjonalnie niebezpiecznym dla pacjenta.

  3. Specyficzne laboratoryjne wartości wykluczenia, w tym:

    • Hemoglobina < 10,0 g/dl dla mężczyzn i ≤ 9,0 g/dl dla kobiet (dozwolona transfuzja w celu osiągnięcia lub utrzymania poziomu)
    • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) < 1500/mm3
    • Liczba płytek krwi < 100 000/mm3
    • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) > 2,5 razy powyżej normy (GGN)
    • Fosfataza alkaliczna > 2,5 razy GGN
    • Bilirubina całkowita > 1,5-krotność GGN
    • Klirens kreatyniny < 50 ml/min
    • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) >2
  4. Znany niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD).
  5. Historia zespołu Gilberta
  6. Ci, którzy wymagają terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego za pomocą antykoagulantów pochodnych kumaryny
  7. Nie można wyrazić świadomej zgody
  8. Otrzymywanie jakiegokolwiek innego jednoczesnego środka cytotoksycznego, biologicznego lub środka badanego
  9. Pacjenci z „obecnie czynnym” drugim nowotworem złośliwym innym niż nieczerniakowy rak skóry, nieinwazyjny rak pęcherza moczowego, gruczolakorak „niskiego ryzyka” gruczołu krokowego i rak in situ szyjki macicy. Pacjentów nie uznaje się za pacjentów z „aktualnie aktywnym” nowotworem złośliwym, jeśli ukończyli terapię i nie chorują przez ≥ 2 lata.
  10. Wcześniejsza radioterapia miednicy
  11. Wcześniejsze leczenie inhibitorem topoizomerazy I (tj. irynotekan, topotekan)

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Nielosowe
  • Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
  • Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: CLRX101 MTD/RP2D
Podczas fazy Ib ocenimy bezpieczeństwo i określimy MTD/RP2D CRLX101 + kapecytabina (Cape) i radioterapia (XRT) u pacjentów z rakiem odbytnicy przy użyciu tradycyjnego schematu zwiększania dawki 3+3. Zdarzenia niepożądane (AE) będą oceniane za pomocą CTCAE w wersji 4.0. Pacjenci w fazie Ib będą również obserwowani pod kątem odpowiedzi patologicznej, jeśli mają resekcyjną chorobę.
Lek: CRLX101
CRLX101 to eksperymentalny preparat nanocząsteczkowy środka przeciwnowotworowego kamptotecyny produkowany przez Cerulean Pharma Inc.
Lek: Kapecytabina
Kapecytabina jest doustnym prolekiem fluoropirymidyny, który po podaniu jest metabolizowany do 5-fluorouracylu. Jest wskazany jako leczenie uzupełniające u pacjentów z rakiem jelita grubego w III stopniu zaawansowania (rak okrężnicy C typu Dukesa) oraz jako leczenie pierwszego rzutu raka jelita grubego z przerzutami.
Inne nazwy:
  • Xeloda
Promieniowanie: Radioterapia

Protokół ten pozostawia lekarzowi swobodę decyzji co do zastosowania radioterapii z modulacją intensywności (IMRT) lub technik planowania konforemnego 3D.

Naświetlanie rozpoczyna się pierwszego dnia chemioterapii neoadjuwantowej i trwa przez 28 dni (jeśli

Dawkę należy przepisać na powierzchnię izodozy, która obejmuje planowaną objętość docelową (PTV) i która spełnia poniższe wytyczne dotyczące jednorodności dawki. Dawka minimalna dla PTV 1 i PTV 2 powinna wynosić nie mniej niż 95% dawki określonej w protokole dla tej objętości.

Inne nazwy:
  • IMRT
  • Radioterapia z modulacją intensywności
Eksperymentalny: Chemioradioterapia + Chirurgia
W fazie II CRLX101 będzie podawany w RP2D w skojarzeniu z kapecytabiną i radioterapią pacjentom z miejscowo zaawansowanym rakiem odbytnicy przez łącznie 5-6 tygodni, w zależności od całkowitej dawki promieniowania. W sumie 3 dawki CRLX101 będą podawane co drugi tydzień. Operacja odbędzie się co najmniej 6 tygodni po zakończeniu chemioradioterapii.
Lek: CRLX101
CRLX101 to eksperymentalny preparat nanocząsteczkowy środka przeciwnowotworowego kamptotecyny produkowany przez Cerulean Pharma Inc.
Lek: Kapecytabina
Kapecytabina jest doustnym prolekiem fluoropirymidyny, który po podaniu jest metabolizowany do 5-fluorouracylu. Jest wskazany jako leczenie uzupełniające u pacjentów z rakiem jelita grubego w III stopniu zaawansowania (rak okrężnicy C typu Dukesa) oraz jako leczenie pierwszego rzutu raka jelita grubego z przerzutami.
Inne nazwy:
  • Xeloda
Promieniowanie: Radioterapia

Protokół ten pozostawia lekarzowi swobodę decyzji co do zastosowania radioterapii z modulacją intensywności (IMRT) lub technik planowania konforemnego 3D.

Naświetlanie rozpoczyna się pierwszego dnia chemioterapii neoadjuwantowej i trwa przez 28 dni (jeśli

Dawkę należy przepisać na powierzchnię izodozy, która obejmuje planowaną objętość docelową (PTV) i która spełnia poniższe wytyczne dotyczące jednorodności dawki. Dawka minimalna dla PTV 1 i PTV 2 powinna wynosić nie mniej niż 95% dawki określonej w protokole dla tej objętości.

Inne nazwy:
  • IMRT
  • Radioterapia z modulacją intensywności
Procedura: Chirurgia
Operacja odbędzie się co najmniej 6 tygodni po zakończeniu chemioradioterapii u pacjentów z chorobą resekcyjną; tkanka z resekcji chirurgicznej zostanie zachowana do badań korelacyjnych u tych pacjentów, u których nie uzyskano pCR.
Inne nazwy:
  • Resekcja
  • Resekcja chirurgiczna

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Maksymalna tolerowana dawka (MTD) CRLX101 po dodaniu do standardowej neoadjuwantowej chemioradioterapii składającej się z kapecytabiny + radioterapii w miejscowo zaawansowanym raku odbytnicy
Ramy czasowe: 12 tygodni
MTD to najwyższa dawka CRLX101, przy której u ≤1 z 6 pacjentów wystąpiła toksyczność ograniczająca dawkę (DLT) przy zastosowaniu kryteriów toksyczności CTCAE v4.0. DLT obejmują neutropenię stopnia (G) >3. przez ≥7 dni; neutropenia G 3 lub 4 z gorączką; niedokrwistość G4 niezwiązana z krwawieniem związanym z rakiem; Małopłytkowość G 4 lub G 3 z klinicznie istotnym krwawieniem; G ≥3 nudności lub wymioty >48 godzin pomimo leków przeciwwymiotnych; zapalenie pęcherza moczowego G 2 nieustępujące w ciągu 14 dni; drugie zapalenie pęcherza moczowego G2; zapalenie pęcherza moczowego G 3 lub 4; biegunka wymagająca zmniejszenia dawki; Wszelkie inne toksyczności niehematologiczne G ≥ 3 wymagające zmniejszenia dawki (reakcje związane z infuzją G ≥ 3 nie były DLT, chyba że nawracają pomimo spowolnienia infuzji); Inne związane z CRLX101 działania niepożądane związane z leczeniem (TEAE), które wymagają wycofania się pacjenta przed podaniem wszystkich dawek; Przerwa w radioterapii z powodu TEAE ≥5 dni; lub Przerwanie dawkowania lub zmniejszenie dawki kapecytabiny z powodu TEAE, co skutkuje <50% zaplanowanej dawki kapecytabiny przez cały kurs
12 tygodni
Wskaźnik całkowitej odpowiedzi patologicznej (pCR).
Ramy czasowe: 12 tygodni
Główny cel Faza II: Odpowiedź patologiczna zostanie przeprowadzona na podstawie mikroskopowej oceny preparatu chirurgicznego w pierwotnym miejscu leczenia. pCR nie może zawierać żadnego dużego ani mikroskopijnego guza zidentyfikowanego w obrębie próbki chirurgicznej. Musi to obejmować: Brak dowodów na obecność komórek złośliwych w próbce guza pierwotnego oraz Brak węzłów chłonnych zawierających guz.
12 tygodni

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Wskaźnik odpowiedzi patologicznej
Ramy czasowe: 12 tygodni

Odpowiedź patologiczna zostanie przeprowadzona na podstawie mikroskopowej oceny próbki chirurgicznej w pierwotnym miejscu leczenia, w tym regionalnych węzłów chłonnych i wszelkich okołoguzowych guzków satelitarnych w próbce, i sklasyfikowana zgodnie z opisem poniżej, zgodnie z podręcznikiem oceny stopnia zaawansowania raka Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka (AJCC). Wydanie 7. Określenie odpowiedzi patologicznej zostanie zgłoszone przez lokalnego patologa.

  • Całkowita odpowiedź patologiczna (pCR): Nie zidentyfikowano guza makroskopowego ani mikroskopowego w żadnym miejscu w materiale chirurgicznym. Musi to obejmować: Brak dowodów na obecność komórek złośliwych w próbce guza pierwotnego oraz Brak węzłów chłonnych zawierających guz.
  • Umiarkowana odpowiedź: pojedyncze komórki lub małe grupy komórek nowotworowych
  • Minimalna odpowiedź: Resztkowy rak przerośnięty przez zwłóknienie
  • Słaba odpowiedź: Minimalne lub żadne zabicie guza; rozległy resztkowy rak
12 tygodni
Liczba uczestników z toksycznością związaną z leczeniem stopnia 3 lub wyższego
Ramy czasowe: 12 tygodni
Profil toksyczności CRLX101 w połączeniu z kapecytabiną + radioterapią w leczeniu pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem odbytnicy. Faza Ib i Faza II — Bezpieczeństwo to profil zgłaszanych zdarzeń niepożądanych (AE) scharakteryzowany przez NCI CTCAE v4.0. Profil ograniczono do AE stopnia 3. lub wyższego, związanych z leczeniem.
12 tygodni
Wskaźnik przeżycia wolnego od choroby (DFS).
Ramy czasowe: Średnio 2,6 roku (pełny zakres od 2,1 do 3,1 roku)
Tylko faza II — DFS zostanie zdefiniowany jako czas od resekcji chirurgicznej do nawrotu choroby lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, podawany jako liczba uczestników wciąż żyjących bez nawrotu choroby na koniec obserwacji kontrolnej badania.
Średnio 2,6 roku (pełny zakres od 2,1 do 3,1 roku)
Ogólny wskaźnik przeżycia (OS).
Ramy czasowe: średnio 2,6 roku (pełny zakres od 2,1 do 3,1 roku)
Tylko faza II — OS definiuje się jako czas od resekcji chirurgicznej do zgonu podany jako liczba uczestników wciąż żyjących na koniec okresu obserwacji badania.
średnio 2,6 roku (pełny zakres od 2,1 do 3,1 roku)
Wskaźnik przeżycia wolnego od choroby (DFS) na podstawie całkowitej odpowiedzi patologicznej (pCR).
Ramy czasowe: średnio 2,6 roku (pełny zakres od 2,1 do 3,1 roku)
Tylko faza II – porównanie DFS dla pacjentów, którzy osiągnęli pCR i tych, którzy tego nie osiągnęli. DFS zostanie zdefiniowany jako czas od resekcji chirurgicznej do nawrotu choroby lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, podawany jako liczba uczestników wciąż żyjących bez nawrotu na koniec okresu obserwacji badania.
średnio 2,6 roku (pełny zakres od 2,1 do 3,1 roku)
Całkowity czas przeżycia (OS) na podstawie całkowitej odpowiedzi patologicznej (pCR).
Ramy czasowe: średnio 2,6 roku (pełny zakres od 2,1 do 3,1 roku)
Tylko faza II – porównanie OS dla pacjentów, którzy osiągnęli pCR i tych, którzy tego nie osiągnęli. OS definiuje się jako czas od resekcji chirurgicznej do zgonu zgłaszany jako liczba uczestników wciąż żyjących na koniec okresu obserwacji badania.
średnio 2,6 roku (pełny zakres od 2,1 do 3,1 roku)

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

Współpracownicy

Cerulean Pharma Inc.

Śledczy

  • Główny śledczy: Andrew Wang, MD, UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

Publikacje i pomocne linki

Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.

Publikacje ogólne

Przydatne linki

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów

1 grudnia 2013

Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)

16 września 2016

Ukończenie studiów (Rzeczywisty)

25 czerwca 2019

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

9 grudnia 2013

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

9 grudnia 2013

Pierwszy wysłany (Oszacować)

12 grudnia 2013

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)

3 listopada 2020

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

15 października 2020

Ostatnia weryfikacja

1 października 2020

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • LCCC 1315

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Badania kliniczne na Rak odbytnicy

Badania kliniczne na CRLX101

Wyszukaj podobne próby

Sponsorzy i współpracownicy

Warunki medyczne

Interwencje lekowe

CROs by country

CROs in Indonesia

Warunki

Rzadkie choroby

Interwencje lekowe

Suplementy diety

Sponsor / Współpracownicy

Lokalizacje

3
Subskrybuj