用于心脏手术的低剂量瑞芬太尼靶控输注

减少气管拔管时间和术后机械通气时间可以减少术后并发症，改善患者预后，缩短重症监护病房（ICU）停留时间，并降低治疗成本。

尽管大剂量阿片类药物心脏麻醉已被证明可提供血流动力学稳定性和足够的麻醉深度以响应伤害性刺激，但它可能会延迟恢复并延长术后通气支持的持续时间和（ICU 停留时间。

基于药代动力学的药物输注系统，即靶控输注（TCI），可以快速轻松地改变和维持静脉麻醉药物的恒定血药浓度。 我们证明，在瓣膜手术异丙酚麻醉 TCI 期间，使用效应部位浓度 (Ce) 为 0.2 至 0.3 ng/mL 的舒芬太尼 TCI 缩短了临床恢复和拔管的时间。

瑞芬太尼是一种短效阿片受体激动剂，其半衰期为 3 至 5 分钟，即使在输注数小时后也能迅速从麻醉中苏醒。 与舒芬太尼（0.03 至 0.04 µg/kg/min）相比，异丙酚麻醉期间使用瑞芬太尼（0.5 至 1.0 µg/kg/min）改善了肺功能的恢复，缩短了冠状动脉旁路移植术（CABG）后的术后住院时间).

此外，瑞芬太尼在 Ce 时的 TCI 为 1.5-5.0 ng/ml 在非体外循环 CABG 期间抑制应激反应和维持心脏自主神经系统平衡方面比恒速输注更有效。 同样，在 TCI 异丙酚下心脏手术期间外显记忆和内隐记忆的另一项研究中使用的最低瑞芬太尼 Ce 为 2 至 4 ng/ml。

然而，其他人使用了范围广泛的瑞芬太尼 Ce，从 2 到 10 ng/ml。 然而，与 0.3 ng/ml 的舒芬太尼 Ce 相比，使用 7 ng/ml（相当于 0.3 ng/kg/min）的较高瑞芬太尼 Ce 与更长的拔管时间相关（256 (92) vs. 161.9 (32.9) 分钟，分别）。这排除了瑞芬太尼有利的独特药代动力学特征。 因此，使用瑞芬太尼的低目标控制输注可以缩短拔管时间并降低麻醉剂的总成本。

我们假设在心脏手术异丙酚麻醉 TCI 期间使用低瑞芬太尼靶控 Ce 可以缩短气管拔管时间。

通过绘制按顺序编号的密封不透明信封，每个包含软件生成的随机代码，受试者将被随机分配到 3 组。

患者将通过脉搏血氧计、具有连续 ST 段记录的 5 导联心电图仪（导联 II 和 V5）、桡动脉平均动脉血压 (MAP) 测量、呼气末二氧化碳测量、中心静脉导管或肺动脉导管监测动脉导管（根据主治麻醉师的判断），以及直肠和鼻咽温度测量。 显着缺血反应定义为可逆的 ST 段相对于基线的变化，即 ≥ 1-mV ST 段压低或 ≥ 2-mV ST 段抬高持续 ≥ 1 分钟。 根据制造商的建议，将通过应用熵电极（Datex-Ohmeda Division, Instrumentarium Corporation, Helsinki, Finland）监测响应熵（RE）和状态熵（SE）。

不参与收集患者数据的独立麻醉师将根据患者的随机代码启动瑞芬太尼 Ce（Minto 等人的模型），并允许滴定目标异丙酚和瑞芬太尼 Ce，并根据需要给予血管活性药物。 预氧合后，使用带注射泵的 TCI 系统（Injectomat TIVA Agilia，Fresenius Kabi，France）同时靶向输注异丙酚和瑞芬太尼进行麻醉诱导。

目标丙泊酚 Ce（Schnider 等人 13 的模型）将从 1.0 µg/mL 开始，每 3 分钟逐步滴定 0.5 µg/mL，直到失去意识，直到 SE <50 并且 RE 和 SE 之间的差异 <10 (RE-SE) 将实现。 将给予 0.2 mg/kg 的顺式阿曲库铵以促进气管插管，肺部将使用 0.5 的吸入氧分数进行换气以维持正常碳酸血症。 将记录从诱导到插管的时间。

将根据需要每 3 分钟以 0.5 µg/mL（范围，1-4.5 µg/mL）的增量更换丙泊酚 Ce 以维持麻醉，以维持 SE <50、RE-SE 差异 <10 以及 MAP 和心率(HR) ≤ 20% 的基线值。 当 SE >50、RE-SE 差异 >10、MAP 和 HR ≥ 基线值的 20% 时，瑞芬太尼 Ce 最多增加 3 个增量，增量为 0.5 ng/mL Ce >4.5 微克/毫升。 当SE<50，RE-SE差值<10时，异丙酚Ce逐渐降到≥1μg/mL，随后瑞芬太尼Ce逐渐降0.5ng/mL，直至达到随机Ce . 根据我们的初步研究，作者认为在瑞芬太尼 Ce 中使用 0.5 ng/mL 的增量会减弱对有害刺激的熵和血液动力学反应。 作者预计 4 次 0.5 ng/mL 的瑞芬太尼 Ce 增量将使 Ce 1-ng/mL 组的输注速率加倍至 2 ng/mL（[0.5 ng/mL x 4] + 1 ng/mL）。 通过达到足够的麻醉深度（SE <50 和 RE-SE 差异 <10）、最佳镇痛以及给予硝酸甘油 0.05 mg 和艾司洛尔 20 mg，HR 和 MAP 将保持在基线值的 20% 以内。 顺式阿曲库铵，1 至 3 µg/kg/min，用于维持手术松弛。 所有患者将接受氨甲环酸，50 mg/kg。

轻度麻醉定义为 SE 值 >50 和/或 MAP 和 HR 值比基线高 >20% 且持续 > 连续 3 分钟的事件。 将记录响应于插管、皮肤切口、胸骨切开术、最大胸骨扩散和胸骨导丝放置的光麻醉的发生率。

血液动力学控制将根据作者的协议进行标准化。 低血压（定义为平均基线 MAP 下降 >20%）将根据需要通过液体推注、去氧肾上腺素 200 µg、麻黄碱 5 mg 或肾上腺素 5 µg 进行治疗。 高血压（定义为平均基线 MAP 增加 >20%）将通过加深麻醉和给予硝酸甘油 0.05 mg 或拉贝洛尔 20 mg 的剂量来治疗。 心动过速（定义为平均基线 HR 增加 >20%）将用艾司洛尔 20 mg 治疗。

所有手术都将由同一位外科医生进行。 将给予肝素 300 IU/kg 以实现 >480 秒的活化凝血时间。 将使用标准化的低温体外循环 (CPB)。 目标丙泊酚 Ce 和瑞芬太尼 Ce 将在整个手术和 CPB 期间持续使用，而不会因为 CPB 本身而进行任何进一步调整。 在脱离 CPB 之前，所有患者的直肠温度将重新升温至 36°C，并根据需要使用多巴酚丁胺、肾上腺素、去甲肾上腺素和硝酸甘油。 肝素将被硫酸鱼精蛋白中和。

将停止顺式阿曲库铵输注，并在达到手术稳态后静脉内给予吗啡 0.1 mg/kg。 目标瑞芬太尼Ce和丙泊酚Ce在皮肤闭合后停药。

将在气管插管前（基线）和 15 分钟后、皮肤切开后 15 分钟、胸骨切开后 15 分钟以及停止 CPB 后 15 和 45 分钟记录 HR、MAP 以及心脏和全身血管阻力指数。 患者将在通气状态下使用同步间歇强制模式或压力支持模式转移到重症监护病房（ICU）。

术后镇痛将通过静脉注射扑热息痛、氯诺昔康和患者自控镇痛（PCA），吗啡1mg，锁定间隔为8分钟，最大4小时限制为30mg。

拔管标准包括警觉性、四连串比率≥0.9、潮气量 >5 mL/kg 的自主呼吸、呼吸频率 >10 次和 <28 次/分钟、最大吸气压力≤-20 cm H2O、稳定的血流动力学无大剂量正性肌力药物支持或严重心律失常，出血 <100 mL/h，核心温度 >35.5°C，尿量 >0.5 mL/kg/h，动脉二氧化碳分压≤45 mmHg，动脉血氧分压 > 100 mmHg，吸入氧分率 <0.5。 血液样本将在 CPB 之前和 CPB 之后的 3、12、24 和 48 小时抽取，以测量心肌肌钙蛋白 I 水平。

术中明确意识将在术后第二天通过在标准访谈中向患者提出 3 个简单问题进行评估：您记得在入睡前发生的最后一件事是什么？ 你记得醒来时发生的第一件事是什么？ 你在睡着时有没有做梦或有其他经历？

不参与患者管理的对研究组不知情的独立调查员将收集患者数据。

样本量计算：

已发表数据的先验功效分析表明，瑞芬太尼（7 ng/mL）后气管拔管的正态分布平均时间为 256 分钟（SD，92 分钟）。 先验功效分析表明，每组 23 的样本量足够大，足以检测到在施用瑞芬太尼 Ce（7 ng/mL）后拔管时间的 35% 变化，I 类错误为 0.017（0.05 /3 个可能的比较）和 90% 的功效。 该样本量增加了 10%，以补偿研究期间退出的患者。

鉴于我们在 2015 年修改了我们的协议，以比较低瑞芬太尼 Ce 1、2 和 3 ng/ml，而不是之前考虑的 3 个更高浓度（2、5 和 7 ng/ml），因为明显的血液动力学妥协这需要大量使用正性肌力药/血管加压药，这个早先考虑的样本量计算不再有效。 因此，我们在试点研究中招募了病例。

一项初步研究表明，瑞芬太尼 3 ng/mL 后气管拔管的正态分布平均时间为 39 分钟（SD，14.92 分钟）。 先验功效分析表明，每组 21 的样本量足够大，足以检测到在给予 3 ng/mL 瑞芬太尼 Ce 后拔管时间有 15 分钟的差异，I 类错误为 0.017（0.05 /3 个可能的比较）和 90% 的功效。 该样本量增加了 10%，以解决研究期间退出的患者。

统计分析

将使用 Kolmogorov-Smirnov 检验对数据进行正态性检验。 重复测量方差分析将用于分析不同时间患者数据的连续变化。 Fisher 精确检验将用于分类数据。 重复测量方差分析 (ANOVA) 将用于连续参数变量，差异将通过事后 Bonferroni 检验进行校正。 将对非参数值的组间比较执行 Kruskal-Wallis 检验，并使用 Wilcoxon 秩和 t 检验执行事后成对比较。 数据将表示为平均值 (SD)、数量（百分比）或中位数 [范围]。 p值<0.05被认为代表统计显着性。