Lage doelgecontroleerde remifentanil-infusies voor hartchirurgie

Het verkorten van de tijd tot tracheale extubatie en daarmee de duur van postoperatieve mechanische beademing kan postoperatieve complicaties verminderen, het resultaat van de patiënt verbeteren, het verblijf op de intensive care (ICU) verkorten en de behandelingskosten verlagen.

Hoewel is aangetoond dat hooggedoseerde opioïde cardiale anesthesie hemodynamische stabiliteit en voldoende diepte van anesthesie biedt als reactie op nociceptieve stimulatie, kan het een vertraagd herstel en een verlenging van de duur van postoperatieve beademingsondersteuning en (ICU-verblijfsduur) veroorzaken.

De op farmacokinetiek gebaseerde infusiesystemen voor geneesmiddelen, target-gecontroleerde infusie (TCI), kunnen snel en gemakkelijk wijzigingen en handhaving van een constante bloedconcentratie van intraveneuze anesthetica mogelijk maken. We hebben aangetoond dat het gebruik van een TCI van sufentanil bij effect-site concentraties (Ce) van 0,2 tot 0,3 ng/ml tijdens TCI van propofol-anesthesie voor klepchirurgie de tijd tot klinisch herstel en extubatie verkortte.

Remifentanil, een kortwerkende opioïde-receptoragonist met een contextgevoelige halfwaardetijd van 3 tot 5 minuten, waardoor een snelle ontwaking uit de anesthesie mogelijk is, zelfs na een infuus van enkele uren. Vergeleken met sufentanil (0,03 tot 0,04 µg/kg/min) verbeterde het gebruik van remifentanil (0,5 tot 1,0 µg/kg/min) tijdens anesthesie met propofol het herstel van de longfunctie en verkortte het postoperatieve ziekenhuisverblijf na coronaire bypassoperatie (CABG ).

Verder een TCI van remifentanil bij Ce van 1,5-5,0 ng/ml is effectiever dan een infuus met constante snelheid bij het remmen van de stressrespons en het handhaven van de balans van het cardiale autonome zenuwstelsel tijdens off-pump CABG. Evenzo was de laagste remifentanil Ce die werd gebruikt in een ander onderzoek naar expliciet en impliciet geheugen tijdens hartchirurgie onder TCI propofol 2 tot 4 ng/ml.

Terwijl anderen een breed scala aan remifentanil Ce gebruikten van 2 tot 10 ng/ml. Het gebruik van hogere remifentanil Ce van 7 ng/ml (overeenkomend met 0,3 ng/kg/min) ging echter gepaard met een langere tijd tot extubatie dan sufentanil Ce van 0,3 ng/ml (256 (92) vs. 161,9 (32,9) min, respectievelijk). Dit sluit de gunstige unieke farmacokinetische eigenschappen van remifentanil uit. Het gebruik van low target gecontroleerde infusies van remifentanil kan dus een snellere tijd tot extubatie mogelijk maken en de algehele kosten van de anesthetica verlagen.

Onze hypothese is dat het gebruik van lage remifentanil target-gecontroleerde Ce tijdens TCI van propofol-anesthesie voor hartchirurgie de tijd tot tracheale extubatie zou kunnen verkorten.

De proefpersonen worden willekeurig toegewezen aan de 3 groepen door opeenvolgend genummerde verzegelde ondoorzichtige enveloppen te trekken die elk een door software gegenereerde randomisatiecode bevatten.

De patiënten worden gemonitord door middel van een pulsoximeter, 5-afleidingen elektrocardiograaf (afleidingen II en V5) met continue ST-segment opname, radiale gemiddelde arteriële bloeddruk (MAP) metingen, end-tidal kooldioxide metingen, een centraal veneuze katheter of pulmonale slagaderkatheter (volgens het oordeel van de behandelende anesthesioloog), en rectale en nasofaryngeale temperatuurmetingen. Significante ischemische reacties gedefinieerd als reversibele ST-segmentveranderingen ten opzichte van baseline, namelijk een ST-segmentdepressie van ≥1 mV of een ST-segmentelevatie van ≥2 mV die ≥1 minuut aanhield. Respons-entropie (RE) en toestand-entropie (SE) zullen worden gecontroleerd door toepassing van entropie-elektroden (Datex-Ohmeda Division, Instrumentarium Corporation, Helsinki, Finland) volgens de aanbevelingen van de fabrikant.

Een onafhankelijke anesthesioloog die niet betrokken is bij het verzamelen van patiëntgegevens, start de remifentanil Ce (het model van Minto et al) volgens de randomisatiecode van de patiënt en mag het beoogde propofol en remifentanil Ce titreren en indien nodig vasoactieve medicatie toedienen. Na preoxygenatie, anesthesie-inductie door gelijktijdige doelpropofol- en remifentanil-infusies met behulp van het TCI-systeem met spuitpompen (Injectomat TIVA Agilia, Fresenius Kabi, Frankrijk).

Het beoogde propofol Ce (model van Schnider et al 13) wordt gestart met 1,0 µg/ml en stapsgewijs getitreerd met 0,5 µg/ml om de 3 minuten tot bewustzijnsverlies en tot een SE <50 en een verschil <10 tussen RE en SE (RE-SE) zal worden bereikt. Cisatracurium, 0,2 mg/kg, wordt gegeven om tracheale intubatie te vergemakkelijken, en de longen worden geventileerd met een fractie ingeademde zuurstof van 0,5 om normocapnie te behouden. De tijd van inductie tot intubatie wordt geregistreerd.

De anesthesie wordt gehandhaafd door de propofol Ce elke 3 minuten te veranderen in stappen van 0,5 µg/ml (bereik, 1-4,5 µg/ml) om een ​​SE <50, RE-SE verschil <10, en MAP en hartslag te behouden (HR) die ≤20% van de basislijnwaarden zijn. De remifentanil Ce wordt verhoogd met maximaal 3 stappen van 0,5 ng/ml wanneer de SE >50 is, het RE-SE-verschil >10 is en de MAP en HR ≥20% van de uitgangswaarden zijn ondanks een streefpropofol Ce >4,5 µg/ml. Wanneer de SE <50 is en het RE-SE-verschil <10, wordt propofol Ce geleidelijk verlaagd tot ≥1 µg/ml, gevolgd door geleidelijke afname van remifentanil Ce met 0,5 ng/ml, totdat de gerandomiseerde Ce bereikt is . Op basis van onze pilotstudie waren de auteurs van mening dat het gebruik van stappen van 0,5 ng/ml remifentanil Ce de entropie en hemodynamische reacties op schadelijke stimuli zou onderdrukken. De auteurs verwachtten dat 4 remifentanil Ce-stappen van 0,5 ng/ml de infusiesnelheid in de Ce 1-ng/ml-groep zou verdubbelen tot 2 ng/ml ([0,5 ng/ml x 4] + 1 ng/ml). De HR en MAP blijven binnen 20% van de uitgangswaarden door een adequate diepte van anesthesie te bereiken (SE <50 en RE-SE verschil <10), optimale analgesie en de toediening van nitroglycerine, 0,05 mg, en esmolol, 20 mg. Cisatracurium, 1 tot 3 µg/kg/min, werd gebruikt om chirurgische relaxatie te behouden. Alle patiënten krijgen tranexaminezuur, 50 mg/kg.

Lichte anesthesie wordt gedefinieerd als een episode met SE-waarden >50 en/of MAP- en HR-waarden >20% boven de basislijn die >3 opeenvolgende minuten duurde. De incidentie van lichte anesthesie als reactie op intubatie, huidincisie, sternotomie, maximale sternale spreiding en plaatsing van sternale draad zal worden geregistreerd.

Hemodynamische controle zal worden gestandaardiseerd volgens het auteursprotocol. Hypotensie (gedefinieerd als >20% daling van de gemiddelde baseline MAP) zal worden behandeld met vochtbolussen, fenylefrine 200 µg, efedrine 5 mg of epinefrine, 5 µg, indien nodig. Hypertensie (gedefinieerd als >20% toename van de gemiddelde baseline MAP) zal worden behandeld door de anesthesie te verdiepen en doses nitroglycerine, 0,05 mg, of labetalol, 20 mg toe te dienen. Tachycardie (gedefinieerd als >20% toename van de gemiddelde baseline HR) zal worden behandeld met esmolol, 20 mg.

Alle operaties worden uitgevoerd door dezelfde chirurgen. Heparine, 300 IE/kg, zal worden gegeven om een ​​geactiveerde coagulatietijd >480 seconden te bereiken. Er zal een gestandaardiseerde hypothermische cardiopulmonale bypass (CPB) worden gebruikt. De doelpropofol Ce en remifentanil Ce zullen gedurende de gehele operatie en CPB worden voortgezet zonder verdere aanpassingen vanwege CPB an sich. Voordat ze van de CPB worden gescheiden, worden alle patiënten opnieuw opgewarmd tot een rectale temperatuur van 36°C en worden naar behoefte dobutamine, epinefrine, norepinefrine en nitroglycerine gebruikt. Heparine wordt geneutraliseerd met protaminesulfaat.

De cisatracurium-infusie wordt stopgezet en morfine 0,1 mg/kg wordt intraveneus toegediend nadat chirurgische homeostase is bereikt. De target remifentanil Ce en propofol Ce zullen worden stopgezet na sluiting van de huid.

De HR-, MAP- en cardiale en systemische vasculaire weerstandsindices worden geregistreerd vóór (baseline) en 15 minuten na endotracheale intubatie, 15 minuten na huidincisie, 15 minuten na sternotomie en 15 en 45 minuten na stopzetting van CPB. Patiënten worden in beademde toestand overgebracht naar de intensive care-afdeling (ICU) met behulp van de gesynchroniseerde intermitterende verplichte modus of de drukondersteuningsmodus.

Postoperatieve analgesie zal worden gegeven door intraveneuze paracetamol, lornoxicam en patiëntgecontroleerde analgesie (PCA), morfine 1 mg, met een uitsluitingsinterval van 8 minuten en een maximale limiet van 4 uur van 30 mg.

Criteria voor extubatie waren alertheid, een trein-van-vier-ratio ≥0,9, spontane ademhaling met een teugvolume >5 ml/kg, ademhalingsfrequenties >10 en <28 ademhalingen/min, een maximale inspiratiedruk ≤-20 cm H2O, stabiele hemodynamica zonder hoge doses inotrope ondersteuning of ernstige aritmieën, bloeding <100 ml/u, ​​een kerntemperatuur >35,5°C, een urineproductie >0,5 ml/kg/u, een arteriële kooldioxidespanning ≤45 mmHg, een arteriële zuurstofspanning > 100 mmHg en een fractie ingeademde zuurstof <0,5. Bloedmonsters worden afgenomen vóór CPB en 3, 12, 24 en 48 uur na CPB om cardiale troponine I-spiegels te meten.

Intraoperatief expliciet bewustzijn zal worden beoordeeld op de tweede postoperatieve dag door de patiënten drie eenvoudige vragen te stellen in een standaardinterview: Wat was het laatste dat u zich herinnert dat er gebeurde voordat u ging slapen? Wat is het eerste dat je je herinnert dat er gebeurde toen je wakker werd? Heb je gedroomd of andere ervaringen gehad terwijl je sliep?

Een onafhankelijke onderzoeker die blind is voor de onderzoeksgroepen en niet betrokken is bij het beheer van de patiënt, zal de patiëntgegevens verzamelen.

Berekening van de steekproefomvang:

A priori poweranalyse van de gepubliceerde gegevens toonde aan dat de normaal verdeelde gemiddelde tijd tot tracheale extubatie na remifentanil, 7 ng/ml, 256 minuten was (SD, 92 min). Een a priori poweranalyse gaf aan dat een steekproefomvang van 23 voor elke groep voldoende groot was om 35% veranderingen in de tijd tot extubatie te detecteren na toediening van remifentanil Ce, 7 ng/ml, met een type-I fout van 0,017 (0,05 /3 mogelijke vergelijkingen) en een vermogen van 90%. Deze steekproefomvang werd met 10% vergroot om te compenseren voor patiënten die tijdens het onderzoek uitvielen.

Met het oog op onze wijziging van ons protocol in 2015 om de lage remifentanil Ce 1, 2 en 3 ng/ml te vergelijken in plaats van de eerder overwogen 3 hogere concentraties (2, 5 en 7 ng/ml) vanwege het opgemerkte significante hemodynamische compromis waarvoor een hoog gebruik van inotropen/vasopressoren nodig was, kan deze eerder overwogen berekening van de steekproefomvang niet meer geldig zijn. Zo rekruteerden we casussen in een pilotstudie.

Een pilotstudie toonde aan dat de normaal verdeelde gemiddelde tijd tot tracheale extubatie na remifentanil, 3 ng/ml, 39 minuten was (SD, 14,92 min). Een a priori poweranalyse gaf aan dat een steekproefomvang van 21 voor elke groep voldoende groot was om een ​​verschil van 15 min te detecteren in de tijd tot extubatie na toediening van remifentanil Ce, 3 ng/ml, met een type-I fout van 0,017 (0,05 /3 mogelijke vergelijkingen) en een vermogen van 90%. Deze steekproefomvang werd met 10% vergroot om rekening te houden met patiënten die tijdens het onderzoek uitvielen.

Statistische analyse

De gegevens worden getest op normaliteit met behulp van de Kolmogorov-Smirnov-test. Variantieanalyse met herhaalde metingen zal worden gebruikt om seriële veranderingen in de patiëntgegevens op verschillende tijdstippen te analyseren. De Fisher exact-test wordt gebruikt voor categorische gegevens. Herhaalde metingen variantieanalyse (ANOVA) zal worden gebruikt voor continue parametrische variabelen en de verschillen zullen worden gecorrigeerd door de post hoc Bonferroni-test. De Kruskal-Wallis-test zal worden uitgevoerd voor intergroepsvergelijkingen voor niet-parametrische waarden en post hoc paarsgewijze vergelijkingen werden uitgevoerd met behulp van de Wilcoxon rank-sum t-test. De gegevens worden uitgedrukt als gemiddelde (SD), getal (percentage) of mediaan [bereik]. Een p-waarde <0,05 wordt geacht statistische significantie weer te geven.