心臓手術用の低レミフェンタニル標的制御輸液

気管抜管までの時間を短縮し、ひいては術後の人工呼吸期間を短縮すれば、術後合併症を軽減し、患者の転帰を改善し、集中治療室（ICU）滞在期間を短縮し、治療費を削減できる可能性があります。

高用量オピオイド心臓麻酔は、侵害受容刺激に応じて血行動態の安定性と適切な麻酔深度を提供することが示されていますが、回復の遅れや術後の換気補助期間の延長、および ICU 滞在期間の延長を引き起こす可能性があります。

薬物動態に基づいた薬物注入システムであるターゲット制御注入 (TCI) は、静脈内麻酔薬の血中濃度の変更と一定の維持を迅速かつ簡単に行うことができます。 我々は、弁手術のためのプロポフォール麻酔の TCI 中に効果部位濃度 (Ce) 0.2 ～ 0.3 ng/mL のスフェンタニル TCI を使用すると、臨床的回復と抜管までの時間が短縮されることを実証しました。

レミフェンタニルは、状況に応じて半減期が 3 ～ 5 分である短時間作用型オピオイド受容体アゴニストで、数時間の注入後であっても麻酔からの迅速な覚醒を可能にします。 プロポフォール麻酔下でのレミフェンタニル（0.​​5～1.0μg/kg/分）の使用は、スフェンタニル（0.​​03～0.04μg/kg/分）と比較して、肺機能の回復を改善し、冠動脈バイパス移植術（CABG）後の術後入院期間を短縮した。 ）。

さらに、CeでのレミフェンタニルのTCIは1.5〜5.0です。 ng/ml は、オフポンプ CABG 中のストレス反応の抑制と心臓自律神経系のバランスの維持において、定速注入よりも効果的です。 同様に、TCIプロポフォール下での心臓手術中の顕在的記憶と暗黙的記憶に関する別の研究で使用されたレミフェンタニルCeの最低値は2～4ng/mlでした。

一方、2～10 ng/mlの広範囲のレミフェンタニル Ceを使用した人もいます。 ただし、7 ng/ml (0.3 ng/kg/分に相当) の高濃度レミフェンタニル Ce の使用は、0.3 ng/ml のスフェンタニル Ce よりも抜管までの時間が長かった (256 (92) vs. 161.9) これは、レミフェンタニルの好ましい独特の薬物動態学的特徴を妨げる。 したがって、レミフェンタニルの低目標制御注入を使用すると、抜管までの時間が短縮され、麻酔薬の全体的なコストが削減される可能性があります。

我々は、心臓手術におけるプロポフォール麻酔のTCI中に低レミフェンタニル標的制御Ceを使用すると、気管抜管までの時間を短縮できる可能性があると仮説を立てている。

被験者は、それぞれにソフトウェアで生成されたランダム化コードが含まれた、連続番号が付けられた密封された不透明な封筒を引くことによって、3 つのグループにランダムに割り当てられます。

患者は、パルスオキシメーター、連続STセグメント記録付きの5誘導心電計（II誘導およびV5誘導）、橈骨平均動脈血圧（MAP）測定、呼気終末二酸化炭素測定、中心静脈カテーテルまたは肺動脈カテーテルによってモニタリングされる。動脈カテーテル（担当麻酔科医の裁量による）、直腸および鼻咽頭の温度測定。 重大な虚血反応は、ベースラインからの可逆的な ST セグメントの変化、つまり、1 分以上続く 1 mV 以上の ST セグメント低下または 2 mV 以上の ST セグメント上昇として定義されます。 応答エントロピー (RE) と状態エントロピー (SE) は、メーカーの推奨に従ってエントロピー電極 (Datex-Ohmeda Division、Instrumentarium Corporation、ヘルシンキ、フィンランド) を適用することによって監視されます。

患者データの収集には関与していない独立した麻酔科医が、患者のランダム化コードに従ってレミフェンタニル Ce (Minto らのモデル) の投与を開始し、必要に応じて標的プロポフォールとレミフェンタニル Ce を滴定し、血管作動薬を投与することが許可されます。 事前酸素化の後、シリンジポンプを備えた TCI システム (Injectomat TIVA Agilia、Fresenius Kabi、フランス) を使用した標的プロポフォールとレミフェンタニルの同時注入による麻酔導入。

標的プロポフォール Ce (Schnider et al 13) は 1.0 μg/mL で開始し、意識を失うまで、SE <50、RE と SE の差が <10 になるまで、3 分ごとに 0.5 μg/mL ずつ段階的に滴定します。 （RE-SE）を実現します。 気管挿管を容易にするためにシサトラクリウム 0.2 mg/kg が投与され、正常炭酸ガス血症を維持するために吸気酸素の割合 0.5 で肺が換気されます。 導入から挿管までの時間を記録します。

必要に応じて、SE <50、RE-SE 差 <10、MAP と心拍数を維持するために、プロポフォール Ce を 3 分ごとに 0.5 μg/mL (範囲、1 ～ 4.5 μg/mL) の増分で変更することで麻酔を維持します。 (HR) ベースライン値の 20% 以下である。 SEが50を超え、RE-SEの差が10を超え、目標プロポフォールにもかかわらずMAPおよびHRがベースライン値の20%以上である場合、レミフェンタニルCeは0.5 ng/mLの最大3回増量されます。 Ce >4.5 μg/mL。 SE が <50 で RE-SE の差が <10 の場合、プロポフォール Ce は 1 μg/mL 以上まで徐々に減少し、続いてレミフェンタニル Ce が 0.5 ng/mL ずつ徐々に減少し、ランダム化された Ce が達成されます。 。 私たちのパイロット研究に基づいて、著者らは、レミフェンタニル Ce を 0.5 ng/mL ずつ増量すると、有害な刺激に対するエントロピーと血行動態の反応が鈍化すると考えました。 著者らは、レミフェンタニル Ce を 0.5 ng/mL ずつ 4 回増量すると、Ce 1 ng/mL 群の注入速度が 2 ng/mL に 2 倍になると予想しました ([0.5 ng/mL x 4] + 1 ng/mL)。 適切な麻酔深度 (SE <50 および RE-SE 差 <10)、最適な鎮痛、およびニトログリセリン 0.05 mg およびエスモロール 20 mg の投与を達成することにより、HR および MAP はベースライン値の 20% 以内に維持されます。 手術時の弛緩を維持するために、シサトラクリウム 1 ～ 3 μg/kg/分を使用しました。 すべての患者にはトラネキサム酸、50 mg/kg が投与されます。

軽度の麻酔は、SE 値が 50 を超える、および/または MAP 値および HR 値がベースラインを 20% 上回るエピソードが連続 3 分を超えて持続した場合と定義されます。 挿管、皮膚切開、胸骨切開、胸骨の最大拡張、および胸骨ワイヤーの配置に応じた軽い麻酔の発生率が記録されます。

血行力学的制御は、著者のプロトコールに従って標準化されます。 低血圧（平均ベースライン MAP の >20% 減少として定義）は、必要に応じて、輸液、フェニレフリン 200 μg、エフェドリン 5 mg、またはエピネフリン 5 μg のボーラス投与で治療されます。 高血圧（平均ベースライン MAP の >20% 増加として定義）は、麻酔を強化し、ニトログリセリン 0.05 mg またはラベタロール 20 mg を投与することで治療されます。 頻脈（平均ベースラインHRの>20％増加として定義）は、エスモロール20 mgで治療されます。

すべての手術は同じ外科医によって行われます。 活性化凝固時間が 480 秒を超えるようにするには、ヘパリン 300 IU/kg を投与します。 標準化された低体温心肺バイパス (CPB) が使用されます。 目標のプロポフォール Ce とレミフェンタニル Ce は、CPB 自体のため、さらなる調整をすることなく、手術と CPB の間ずっと継続されます。 CPBから離れる前に、すべての患者は直腸温が36℃に再加温され、必要に応じてドブタミン、エピネフリン、ノルエピネフリン、およびニトログリセリンが使用されます。 ヘパリンは硫酸プロタミンで中和されます。

外科的恒常性が達成された後、シサトラクリウム注入は中止され、モルヒネ 0.1 mg/kg が静脈内投与されます。 皮膚閉鎖後、目標のレミフェンタニル Ce とプロポフォール Ce は中止されます。

HR、MAP、および心臓および全身の血管抵抗指数は、気管内挿管前（ベースライン）と15分後、皮膚切開の15分後、胸骨切開の15分後、CPB中止の15分後と45分後に記録されます。 患者は、同期間欠強制モードまたは圧力サポート モードを使用して、換気された状態で集中治療室 (ICU) に搬送されます。

術後の鎮痛は、静脈内パラセタモール、ロルノキシカム、および患者管理鎮痛法 (PCA) であるモルヒネ 1 mg によって提供され、ロックアウト間隔は 8 分、最大 4 時間あたりの制限は 30 mg です。

抜管基準には、覚醒度、4連比≧0.9、一回換気量>5 mL/kgの自発呼吸、呼吸数>10および<28呼吸/分、最大吸気圧≦-20 cm H2O、安定した血行動態が含まれる。高用量の変力補助剤または重度の不整脈がない場合、出血<100 mL/h、中核温度 > 35.5°C、尿量 > 0.5 mL/kg/h、動脈血二酸化炭素圧 ≤45 mmHg、動脈血酸素分圧> 100 mmHg、吸入酸素の割合が 0.5 未満。 心筋トロポニン I レベルを測定するために、CPB の前と CPB の 3、12、24、および 48 時間後に血液サンプルが採取されます。

術中の明示的な意識は、術後 2 日目に、標準的なインタビューで患者に 3 つの簡単な質問をすることによって評価されます。: 寝る前に最後に覚えていることは何ですか? 目が覚めて最初に起こったことは何ですか? 眠っている間に夢やその他の経験をしましたか?

患者の管理には関与していない、研究グループのことを知らされていない独立した研究者が患者データを収集します。

サンプルサイズの計算:

公表されたデータの事前検出力分析により、レミフェンタニル 7 ng/mL の投与後の気管抜管までの正規分布平均時間は 256 分 (SD、92 分) であることが示されました。 事前検出力分析により、各グループのサンプル サイズ 23 は、レミフェンタニル Ce 7 ng/mL の投与後の抜管までの時間の 35% の変化を検出するのに十分な大きさであり、タイプ I 誤差は 0.017 (0.05) であることが示されました。 /3 の可能な比較)、検出力は 90% です。 研究中に脱落した患者を補うために、このサンプルサイズは 10% 増加しました。

2015年にプロトコールを修正し、顕著な血行力学的低下が指摘されたため、以前に検討されていた3つの高濃度（2、5、および7 ng/ml）ではなく、低レミフェンタニルCe 1、2、および3 ng/mlを比較するようにしたことを考慮して強心薬/昇圧薬の多量の使用が必要であるため、以前に考えられていたサンプルサイズの計算はもはや有効ではありません。 そこで私たちはパイロット研究で症例を募集しました。

パイロット研究では、レミフェンタニル 3 ng/mL 投与後の気管抜管までの正規分布平均時間は 39 分 (SD、14.92 分) であることが示されました。 事前検出力分析により、各グループのサンプル サイズ 21 は、レミフェンタニル Ce 3 ng/mL の投与後、抜管までの時間の 15 分の差を検出するのに十分な大きさであり、タイプ I 誤差は 0.017 (0.05) であることが示されました。 /3 の可能な比較)、検出力は 90% です。 研究中に脱落した患者を考慮して、このサンプルサイズは 10% 増加しました。

統計分析

データは、コルモゴロフ-スミルノフ検定を使用して正規性についてテストされます。 反復測定分散分析は、さまざまな時点での患者データの連続的な変化を分析するために使用されます。 カテゴリデータにはフィッシャーの正確検定が使用されます。 連続測定変数には反復測定分散分析 (ANOVA) が使用され、その差は事後ボンフェローニ検定によって補正されます。 クラスカル・ウォリス検定はノンパラメトリック値のグループ間比較のために実行され、事後ペアワイズ比較はウィルコクソン順位和 t 検定を使用して実行されました。 データは平均値 (SD)、数値 (パーセンテージ)、または中央値 [範囲] として表されます。 p 値 <0.05 は、統計的有意性を表すと見なされます。