Lavt Remifentanil Target-kontrollerte infusjoner for hjertekirurgi

Å redusere tiden til trakeal ekstubasjon og dermed varigheten av postoperativ mekanisk ventilasjon kan redusere postoperative komplikasjoner, forbedre pasientenes resultat, forkorte intensivavdelingen (ICU) opphold og redusere kostnadene for behandling.

Selv om høydose opioid hjerteanestesi har vist seg å gi hemodynamisk stabilitet og tilstrekkelig dybde av anestesi som respons på nociseptiv stimulering, kan det føre til forsinket restitusjon og forlengelse av varighetene for postoperativ ventilasjonsstøtte og (ICUs liggetid.

De farmakokinetisk-baserte medikamentinfusjonssystemene, målkontrollert infusjon (TCI), kan raskt og enkelt muliggjøre endringer og vedlikehold av en konstant blodkonsentrasjon av intravenøse anestetika. Vi demonstrerte at bruk av en TCI av sufentanil ved effektstedkonsentrasjoner (Ce) fra 0,2 til 0,3 ng/ml under TCI av propofolanestesi for ventilkirurgi forkortet tiden til klinisk utvinning og ekstubering.

Remifentanil, en korttidsvirkende opioidreseptoragonist med en kontekstsensitiv halveringstid på 3 til 5 minutter som tillater rask fremkomst fra anestesi, selv etter en infusjon på flere timer. Sammenlignet med sufentanil (0,03 til 0,04 µg/kg/min), forbedret bruk av remifentanil (0,5 til 1,0 µg/kg/min) under propofolanestesi utvinningen av lungefunksjonen og forkortet postoperativ sykehusoppholdstid etter koronar bypasstransplantasjon (CABG) ).

Videre en TCI for remifentanil ved Ce på 1,5-5,0 ng/ml er mer effektivt enn en infusjon med konstant hastighet for å hemme stressresponsen og opprettholde balansen av det kardiale autonome nervesystemet under off-pump CABG. Tilsvarende var den laveste remifentanil Ce brukt i en annen studie av eksplisitt og implisitt hukommelse under hjertekirurgi under TCI propofol 2 til 4 ng/ml.

Mens andre brukte et bredt spekter av remifentanil Ce fra 2 til 10 ng/ml. Imidlertid var bruk av høyere remifentanil Ce på 7 ng/ml (tilsvarer 0,3 ng/kg/min) assosiert med lengre tid til ekstubering enn sufentanil Ce på 0,3 ng/ml (256 (92) vs. 161,9 (32,9) min, henholdsvis). Dette utelukker de gunstige unike farmakokinetiske egenskapene til remifentanil. Derfor kan bruk av lavmålskontrollerte infusjoner av remifentanil gi raskere tid til ekstubering og redusere de totale kostnadene for anestetika.

Vi antar at bruk av lav remifentanil mål-kontrollert Ce under TCI av propofol anestesi for hjertekirurgi kan redusere tiden til trakeal ekstubasjon.

Emnene vil bli fordelt tilfeldig i de 3 gruppene ved å tegne sekvensielt nummererte forseglede ugjennomsiktige konvolutter som hver inneholdt en programvaregenerert randomiseringskode.

Pasientene vil bli overvåket av et pulsoksymeter, 5-avlednings elektrokardiograf (avledninger II og V5) med kontinuerlig ST-segmentregistrering, målinger av radial gjennomsnittlig arterielt blodtrykk (MAP), målinger av endetidal karbondioksid, et sentralt venekateter eller pulmonal. arteriekateter (etter skjønn fra den behandlende anestesilege), og rektale og nasofaryngeale temperaturmålinger. Signifikante iskemiske responser definert som reversible ST-segmentendringer fra baseline, nemlig en ≥1-mV ST-segmentdepresjon eller en ≥2-mV ST-segmentheving som varte i ≥1 minutt. Responsentropi (RE) og tilstandsentropi (SE) vil bli overvåket ved å bruke entropielektroder (Datex-Ohmeda Division, Instrumentarium Corporation, Helsinki, Finland) i henhold til produsentens anbefalinger.

En uavhengig anestesilege som ikke er involvert i innsamling av pasientdata vil sette i gang remifentanil Ce (modellen til Minto et al) i henhold til pasientens randomiseringskode og har lov til å titrere målpropofolen og remifentanil Ce og administrere vasoaktive medisiner etter behov. Etter preoksygenering, anestesi-induksjon ved samtidige målpropofol- og remifentanil-infusjoner ved bruk av TCI-systemet med sprøytepumper (Injectomat TIVA Agilia, Fresenius Kabi, Frankrike).

Målet propofol Ce (modell av Schnider et al 13) vil bli initiert ved 1,0 µg/ml og titrert trinnvis med 0,5 µg/ml hvert 3. minutt inntil bevisstløshet og til en SE <50 og en forskjell <10 mellom RE og SE (RE-SE) vil bli oppnådd. Cisatracurium, 0,2 mg/kg, vil bli gitt for å lette trakeal intubasjon, og lungene vil ventileres med en brøkdel av innåndet oksygen på 0,5 for å opprettholde normokapni. Tiden fra induksjon til intubasjon vil bli registrert.

Anestesi vil opprettholdes ved å endre propofol Ce i trinn på 0,5 µg/mL (område, 1-4,5 µg/ml) hvert 3. minutt etter behov for å opprettholde en SE <50, RE-SE-forskjell <10, og MAP og hjertefrekvens (HR) som er ≤20 % av grunnlinjeverdiene. Remifentanil Ce vil økes med maksimalt 3 trinn på 0,5 ng/ml når SE er >50, RE-SE-forskjellen er >10, og MAP og HR er ≥20 % av baseline-verdiene til tross for en målpropofol Ce >4,5 µg/ml. Når SE er <50 og RE-SE forskjellen er <10, vil propofol Ce reduseres gradvis til ≥1 µg/mL, etterfulgt av gradvis reduksjon i remifentanil Ce med 0,5 ng/ml, inntil randomisert Ce vil bli oppnådd . Basert på pilotstudien vår, mente forfatterne at bruk av 0,5 ng/ml-økninger i remifentanil Ce ville hindre entropien og hemodynamiske responser på skadelige stimuli. Forfatterne forventet at 4 remifentanil Ce-økninger på 0,5 ng/mL ville doble infusjonshastigheten i Ce 1-ng/mL-gruppen til 2 ng/mL ([0,5 ng/mL x 4] + 1 ng/mL). HR og MAP vil holdes innenfor 20 % av baseline-verdiene ved å oppnå en tilstrekkelig dybde av anestesi (SE <50 og RE-SE-forskjell <10), optimal analgesi og administrering av nitroglyserin, 0,05 mg, og esmolol, 20 mg. Cisatracurium, 1 til 3 µg/kg/min, ble brukt for å opprettholde kirurgisk avslapning. Alle pasienter vil få tranexamsyre, 50 mg/kg.

Lett anestesi er definert som en episode med SE-verdier >50 og/eller MAP- og HR-verdier >20 % over baseline som varte i >3 sammenhengende minutter. Forekomsten av lett anestesi som respons på intubasjon, hudsnitt, sternotomi, maksimal spredning av brystbenet og plassering av brysttråd vil bli registrert.

Hemodynamisk kontroll vil bli standardisert i henhold til forfatternes protokoll. Hypotensjon (definert som >20 % reduksjon i gjennomsnittlig baseline MAP) vil bli behandlet med boluser av væske, fenylefrin 200 µg, efedrin 5 mg, eller epinefrin, 5 µg, etter behov. Hypertensjon (definert som >20 % økning i gjennomsnittlig baseline MAP) vil bli behandlet ved dypere anestesi og administrering av doser nitroglyserin, 0,05 mg, eller labetalol, 20 mg. Takykardi (definert som >20 % økning i gjennomsnittlig baseline HR) vil bli behandlet med esmolol, 20 mg.

Alle operasjoner vil bli utført av de samme kirurgene. Heparin, 300 IE/kg, vil bli gitt for å oppnå en aktivert koagulasjonstid >480 sekunder. En standardisert hypotermisk kardiopulmonal bypass (CPB) vil bli brukt. Målpropofol Ce og remifentanil Ce vil fortsette gjennom operasjonen og CPB uten ytterligere justeringer på grunn av CPB per se. Før separasjon fra CPB vil alle pasienter bli varmet opp til en rektal temperatur på 36°C og dobutamin, epinefrin, noradrenalin og nitroglyserin vil bli brukt etter behov. Heparin vil bli nøytralisert med protaminsulfat.

Cisatracurium-infusjonen vil bli avbrutt og morfin 0,1 mg/kg vil bli administrert intravenøst ​​etter at kirurgisk homeostase er oppnådd. Målremifentanil Ce og propofol Ce vil bli avbrutt etter lukking av huden.

Indeksene for HR, MAP og hjerte- og systemisk vaskulær motstand vil bli registrert før (baseline) og 15 minutter etter endotrakeal intubasjon, 15 minutter etter hudsnitt, 15 minutter etter sternotomi og 15 og 45 minutter etter seponering av CPB. Pasienter vil bli overført til intensivavdelingen (ICU) i ventilert tilstand ved bruk av synkronisert intermitterende obligatorisk modus eller trykkstøttemodus.

Postoperativ analgesi vil bli gitt ved intravenøs paracetamol, lornoxicam og pasientkontrollert analgesi (PCA), morfin 1 mg, med et lockout-intervall på 8 minutter og en maksimal 4-timers grense på 30 mg.

Ekstubasjonskriterier inkluderte årvåkenhet, et tog-av-fire-forhold ≥0,9, spontan pust med et tidalvolum >5 mL/kg, respirasjonsfrekvenser >10 og <28 pust/min, et maksimalt inspirasjonstrykk ≤-20 cm H2O, stabil hemodynamikk uten høye doser inotropisk støtte eller alvorlige arytmier, blødning <100 ml/t, en kjernetemperatur >35,5°C, en urinproduksjon >0,5 ml/kg/t, en arteriell karbondioksidspenning ≤45 mmHg, en arteriell oksygenspenning > 100 mmHg, og en brøkdel av innåndet oksygen <0,5. Blodprøver vil bli tatt før CPB og 3, 12, 24 og 48 timer etter CPB for å måle troponin I-nivåer i hjertet.

Intraoperativ eksplisitt bevissthet vil bli vurdert den andre postoperative dagen ved å stille pasientene 3 enkle spørsmål i et standardintervju: Hva var det siste du husker skjedde før du la deg? Hva er det første du husker at du våknet? Drømte du eller hadde du andre opplevelser mens du sov?

En uavhengig etterforsker blindet for studiegruppene som ikke er involvert i pasientbehandlingen vil samle inn pasientdataene.

Eksempelstørrelsesberegning:

A priori kraftanalyse av de publiserte dataene viste at den normalfordelte gjennomsnittlige tiden til trakeal ekstubering etter remifentanil, 7 ng/ml, var 256 minutter (SD, 92 min). En a priori kraftanalyse indikerte at en prøvestørrelse på 23 for hver gruppe var tilstrekkelig stor til å oppdage 35 % endringer i tiden til ekstubering etter administrering av remifentanil Ce, 7 ng/mL, med en type-I feil på 0,017 (0,05) /3 mulige sammenligninger) og en potens på 90 %. Denne prøvestørrelsen ble økt med 10 % for å kompensere for at pasienter frafalt under studien.

I lys av at vi endret protokollen vår i 2015 for å sammenligne den lave remifentanil Ce 1, 2 og 3 ng/ml i stedet for de tidligere vurderte 3 høyere konsentrasjonene (2, 5 og 7 ng/ml) på grunn av det bemerkede betydelige hemodynamiske kompromisset som krevde høy bruk av inotroper/vasopressorer, kan denne tidligere betraktede prøvestørrelsesberegningen ikke lenger være gyldig. Derfor rekrutterte vi caser i en pilotstudie.

En pilotstudie viste at normalfordelt gjennomsnittlig tid til trakeal ekstubering etter remifentanil, 3 ng/ml, var 39 minutter (SD, 14,92 min). En a priori kraftanalyse indikerte at en prøvestørrelse på 21 for hver gruppe var tilstrekkelig stor til å oppdage 15 minutters forskjell i tiden til ekstubering etter administrering av remifentanil Ce, 3 ng/ml, med en type-I feil på 0,017 (0,05) /3 mulige sammenligninger) og en potens på 90 %. Denne prøvestørrelsen ble økt med 10 % for å ta hensyn til pasienter som falt fra under studien.

Statistisk analyse

Dataene vil bli testet for normalitet ved å bruke Kolmogorov-Smirnov-testen. Variansanalyser med gjentatte tiltak vil bli brukt for å analysere serielle endringer i pasientdataene på ulike tidspunkt. Fishers eksakte test vil bli brukt for kategoriske data. Variansanalyse av gjentatte mål (ANOVA) vil bli brukt for kontinuerlige parametriske variabler og forskjellene vil bli korrigert med post hoc Bonferroni-testen. Kruskal-Wallis-testen vil bli utført for sammenligninger mellom grupper for ikke-parametriske verdier, og post-hoc parvise sammenligninger ble utført ved bruk av Wilcoxon rang-sum t-test. Dataene vil uttrykkes som gjennomsnitt (SD), tall (prosent) eller median [område]. En p-verdi <0,05 anses å representere statistisk signifikans.