Infusões controladas por alvo com baixo teor de remifentanil para cirurgia cardíaca

Reduzir o tempo de extubação traqueal e, portanto, a duração da ventilação mecânica pós-operatória pode diminuir as complicações pós-operatórias, melhorar o resultado dos pacientes, encurtar a permanência na unidade de terapia intensiva (UTI) e reduzir o custo do tratamento.

Embora a anestesia cardíaca com opioides em altas doses tenha demonstrado fornecer estabilidade hemodinâmica e profundidade adequada da anestesia em resposta à estimulação nociceptiva, ela pode causar recuperação retardada e prolongamento da duração do suporte ventilatório pós-operatório e (tempo de internação na UTI.

Os sistemas de infusão de fármacos baseados em farmacocinética, infusão controlada por alvo (TCI), podem rápida e facilmente permitir mudanças e manutenção de uma concentração sanguínea constante de fármacos anestésicos intravenosos. Demonstramos que o uso de TCI de sufentanil em concentrações no local de efeito (Ce) de 0,2 a 0,3 ng/mL durante anestesia com TCI de propofol para cirurgia valvar reduziu os tempos de recuperação clínica e extubação.

Remifentanil, um agonista do receptor opioide de ação curta com meia-vida sensível ao contexto de 3 a 5 minutos, permitindo rápida emergência da anestesia, mesmo após uma infusão de várias horas. Comparado com sufentanil (0,03 a 0,04 µg/kg/min), o uso de remifentanil (0,5 a 1,0 µg/kg/min) durante a anestesia com propofol melhorou a recuperação da função pulmonar e reduziu o tempo de internação pós-operatório após cirurgia de revascularização do miocárdio (CABG ).

Além disso, um TCI de remifentanil em Ce de 1,5-5,0 ng/ml é mais eficaz do que uma infusão de taxa constante na inibição da resposta ao estresse e na manutenção do equilíbrio do sistema nervoso autônomo cardíaco durante a revascularização do miocárdio sem circulação extracorpórea. Da mesma forma, o menor Ce de remifentanil usado em outro estudo de memória explícita e implícita durante cirurgia cardíaca sob TCI propofol foi de 2 a 4 ng/ml.

Já outros usaram uma ampla faixa de remifentanil Ce de 2 a 10 ng/ml. No entanto, o uso de remifentanil Ce de 7 ng/ml (equivalente a 0,3 ng/kg/min) foi associado a maior tempo de extubação do que sufentanil Ce de 0,3 ng/ml (256 (92) vs. 161,9 (32,9) min, respectivamente). Isso exclui as características farmacocinéticas únicas favoráveis ​​do remifentanil. Assim, o uso de infusões controladas de baixo alvo de remifentanil poderia permitir um tempo mais rápido para a extubação e reduzir o custo geral dos anestésicos.

Nossa hipótese é que o uso de Ce alvo controlado por remifentanil baixo durante TCI de anestesia com propofol para cirurgia cardíaca poderia diminuir o tempo para a extubação traqueal.

Os indivíduos serão alocados aleatoriamente nos 3 grupos por sorteio de envelopes opacos selados numerados sequencialmente, cada um contendo um código de randomização gerado por software.

Os pacientes serão monitorados por oxímetro de pulso, eletrocardiógrafo de 5 derivações (derivações II e V5) com registro contínuo do segmento ST, medidas de pressão arterial média radial (PAM), medidas de dióxido de carbono expirado, cateter venoso central ou pulmonar cateter arterial (a critério do anestesiologista responsável) e medidas de temperatura retal e nasofaríngea. Respostas isquêmicas significativas definidas como alterações reversíveis do segmento ST a partir da linha de base, ou seja, uma depressão do segmento ST ≥1 mV ou uma elevação do segmento ST ≥2 mV que durou ≥1 minuto. A entropia de resposta (RE) e a entropia de estado (SE) serão monitoradas pela aplicação de eletrodos de entropia (Datex-Ohmeda Division, Instrumentarium Corporation, Helsinki, Finlândia) de acordo com as recomendações do fabricante.

Um anestesiologista independente que não esteja envolvido na coleta de dados do paciente iniciará o remifentanil Ce (o modelo de Minto et al) de acordo com o código de randomização do paciente e poderá titular o alvo propofol e remifentanil Ce e administrar medicamentos vasoativos conforme necessário. Após pré-oxigenação, indução da anestesia por infusões simultâneas de propofol alvo e remifentanil usando o sistema TCI com bombas de seringa (Injectomat TIVA Agilia, Fresenius Kabi, França).

O propofol Ce alvo (modelo de Schnider e cols. (RE-SE) será alcançado. Cisatracúrio, 0,2 mg/kg, será administrado para facilitar a intubação traqueal, e os pulmões serão ventilados com fração inspirada de oxigênio de 0,5 para manter a normocapnia. O tempo desde a indução até a intubação será registrado.

A anestesia será mantida alterando o propofol Ce em incrementos de 0,5 µg/mL (intervalo, 1-4,5 µg/mL) a cada 3 minutos conforme necessário para manter um SE <50, diferença RE-SE <10 e MAP e frequência cardíaca (HR) que são ≤20% dos valores basais. O remifentanil Ce será aumentado em um máximo de 3 incrementos de 0,5 ng/mL quando o SE for > 50, a diferença RE-SE for > 10 e o MAP e FC forem ≥ 20% dos valores basais, apesar de um alvo de propofol Ce >4,5 µg/mL. Quando o SE for <50 e a diferença RE-SE for <10, o propofol Ce será reduzido gradualmente para ≥1 µg/mL, seguido de reduções graduais no remifentanil Ce em 0,5 ng/mL, até que o Ce randomizado seja alcançado . Com base em nosso estudo piloto, os autores consideraram que o uso de incrementos de 0,5 ng/mL em remifentanil Ce obstruiria a entropia e as respostas hemodinâmicas a estímulos nocivos. Os autores esperavam que 4 incrementos de Ce de 0,5 ng/mL de remifentanil dobrassem a taxa de infusão no grupo Ce 1 ng/mL para 2 ng/mL ([0,5 ng/mL x 4] + 1 ng/mL). A FC e a PAM serão mantidas dentro de 20% dos valores basais ao atingir uma profundidade adequada de anestesia (SE <50 e diferença RE-SE <10), analgesia ideal e administração de nitroglicerina, 0,05 mg, e esmolol, 20 mg. Cisatracúrio, 1 a 3 µg/kg/min, foi utilizado para manter o relaxamento cirúrgico. Todos os pacientes receberão ácido tranexâmico, 50 mg/kg.

A anestesia leve é ​​definida como um episódio com valores SE > 50 e/ou valores MAP e FC > 20% acima da linha de base que durou > 3 minutos consecutivos. As incidências de anestesia leve em resposta à intubação, incisão na pele, esternotomia, propagação esternal máxima e colocação de fio esternal serão registradas.

O controle hemodinâmico será padronizado de acordo com o protocolo dos autores. A hipotensão (definida como >20% de diminuição na PAM média basal) será tratada com fluidos em bolus, fenilefrina 200 µg, efedrina 5 mg ou epinefrina 5 µg, conforme necessário. A hipertensão (definida como >20% de aumento na PAM basal média) será tratada com o aprofundamento da anestesia e administração de doses de nitroglicerina, 0,05 mg, ou labetalol, 20 mg. A taquicardia (definida como >20% de aumento na FC média basal) será tratada com esmolol, 20 mg.

Todas as operações serão realizadas pelos mesmos cirurgiões. Heparina, 300 UI/kg, será administrada para atingir um tempo de coagulação ativado >480 segundos. Uma circulação extracorpórea (CEC) hipotérmica padronizada será usada. O alvo propofol Ce e remifentanil Ce serão mantidos durante toda a cirurgia e CEC sem quaisquer ajustes adicionais por causa da CEC propriamente dita. Antes da separação da CEC, todos os pacientes serão reaquecidos a uma temperatura retal de 36°C e dobutamina, epinefrina, norepinefrina e nitroglicerina serão usados ​​conforme necessário. A heparina será neutralizada com sulfato de protamina.

A infusão de cisatracúrio será interrompida e morfina 0,1 mg/kg será administrada por via intravenosa após a obtenção da homeostase cirúrgica. O alvo remifentanil Ce e propofol Ce serão descontinuados após o fechamento da pele.

A FC, PAM e os índices de resistência vascular cardíaca e sistêmica serão registrados antes (basal) e 15 minutos após a intubação endotraqueal, 15 minutos após a incisão da pele, 15 minutos após a esternotomia e 15 e 45 minutos após a suspensão da CEC. Os pacientes serão transferidos para a unidade de terapia intensiva (UTI) em estado ventilado usando o modo mandatório intermitente sincronizado ou o modo de suporte de pressão.

A analgesia pós-operatória será fornecida por paracetamol intravenoso, lornoxicam e analgesia controlada pelo paciente (PCA), morfina 1 mg, com intervalo de bloqueio de 8 minutos e limite máximo de 4 horas de 30 mg.

Os critérios de extubação incluíram estado de alerta, uma relação de sequência de quatro ≥0,9, respiração espontânea com volume corrente > 5 mL/kg, frequências respiratórias >10 e <28 respirações/min, pressão inspiratória máxima ≤-20 cm H2O, hemodinâmica estável sem altas doses de suporte inotrópico ou arritmias graves, sangramento <100 mL/h, temperatura central >35,5°C, débito urinário >0,5 mL/kg/h, tensão arterial de dióxido de carbono ≤45 mmHg, tensão arterial de oxigênio > 100 mmHg e fração inspirada de oxigênio < 0,5. Amostras de sangue serão coletadas antes da CEC e 3, 12, 24 e 48 horas após a CEC para medir os níveis de troponina I cardíaca.

A consciência explícita intraoperatória será avaliada no segundo dia pós-operatório, fazendo aos pacientes 3 perguntas simples em uma entrevista padrão: Qual foi a última coisa que você lembra que aconteceu antes de dormir? Qual é a primeira coisa que você se lembra de ter acontecido ao acordar? Você sonhou ou teve alguma outra experiência enquanto dormia?

Um investigador independente cego para os grupos de estudo que não está envolvido no tratamento dos pacientes coletará os dados do paciente.

Cálculo do tamanho da amostra:

A análise de poder a priori dos dados publicados mostrou que o tempo médio normalmente distribuído para extubação traqueal após remifentanil, 7 ng/mL, foi de 256 minutos (DP, 92 min). Uma análise de poder a priori indicou que um tamanho de amostra de 23 para cada grupo era suficientemente grande para detectar alterações de 35% no tempo para extubação após a administração de remifentanil Ce, 7 ng/mL, com um erro tipo I de 0,017 (0,05 /3 comparações possíveis) e um poder de 90%. O tamanho da amostra foi aumentado em 10% para compensar a desistência dos pacientes durante o estudo.

Em vista de nossa alteração em nosso protocolo em 2015 para comparar o baixo remifentanil Ce 1, 2 e 3 ng/ml em vez das 3 concentrações mais altas consideradas anteriormente (2, 5 e 7 ng/ml) devido ao comprometimento hemodinâmico significativo observado que exigia alto uso de inotrópicos/vasopressores, esse cálculo de tamanho de amostra anteriormente considerado não pode mais ser válido. Assim, recrutamos casos em um estudo piloto.

Um estudo piloto mostrou que o tempo médio normalmente distribuído para extubação traqueal após remifentanil, 3 ng/mL, foi de 39 minutos (DP, 14,92 min). Uma análise de poder a priori indicou que um tamanho de amostra de 21 para cada grupo era suficientemente grande para detectar uma diferença de 15 min no tempo para extubação após a administração de remifentanil Ce, 3 ng/mL, com um erro tipo I de 0,017 (0,05 /3 comparações possíveis) e um poder de 90%. O tamanho da amostra foi aumentado em 10% para contabilizar o abandono dos pacientes durante o estudo.

Análise estatística

Os dados serão testados quanto à normalidade usando o teste de Kolmogorov-Smirnov. A análise de variância de medidas repetidas será usada para analisar mudanças seriais nos dados do paciente em momentos diferentes. O teste exato de Fisher será usado para dados categóricos. A análise de variância (ANOVA) de medidas repetidas será utilizada para variáveis ​​paramétricas contínuas e as diferenças serão corrigidas pelo teste post hoc de Bonferroni. O teste de Kruskal-Wallis será realizado para comparações intergrupos para valores não paramétricos e comparações post hoc pairwise foram realizadas usando o teste t de Wilcoxon rank-sum. Os dados serão expressos como média (DP), número (porcentagem) ou mediana [intervalo]. Um valor de p < 0,05 é considerado representativo de significância estatística.