Nízké cílové infuze remifentanilu pro kardiochirurgii

Zkrácení doby do tracheální extubace a tím i trvání pooperační mechanické ventilace by mohlo snížit pooperační komplikace, zlepšit výsledky pacientů, zkrátit pobyt na jednotce intenzivní péče (JIP) a snížit náklady na léčbu.

Ačkoli bylo prokázáno, že srdeční anestezie s vysokými dávkami opioidů poskytuje hemodynamickou stabilitu a přiměřenou hloubku anestézie v reakci na nociceptivní stimulaci, může způsobit opožděné zotavení a prodloužení doby pooperační ventilační podpory a (délka pobytu na JIP.

Farmakokinetické systémy infuze léků, cíleně řízená infuze (TCI), mohou rychle a snadno umožnit změny a udržení konstantní koncentrace intravenózních anestetik v krvi. Prokázali jsme, že použití TCI sufentanilu v koncentracích v místě účinku (Ce) od 0,2 do 0,3 ng/ml během TCI anestezie propofolem při operaci chlopně zkrátilo dobu do klinického zotavení a extubaci.

Remifentanil, krátkodobě působící agonista opioidních receptorů s kontextově citlivým poločasem 3 až 5 minut umožňující rychlý přechod z anestezie i po několikahodinové infuzi. Ve srovnání se sufentanilem (0,03 až 0,04 µg/kg/min) použití remifentanilu (0,5 až 1,0 µg/kg/min) během anestezie propofolem zlepšilo obnovu plicních funkcí a zkrátilo pooperační dobu hospitalizace po bypassu koronární tepny (CABG ).

Dále TCI remifentanilu při Ce 1,5-5,0 ng/ml je účinnější než infuze konstantní rychlosti při inhibici stresové reakce a udržování rovnováhy srdečního autonomního nervového systému během CABG mimo pumpu. Podobně nejnižší remifentanil Ce použitý v jiné studii explicitní a implicitní paměti během kardiochirurgické operace pod TCI propofolem byly 2 až 4 ng/ml.

Zatímco jiní používali širokou škálu remifentanilu Ce od 2 do 10 ng/ml. Použití vyššího remifentanilu Ce 7 ng/ml (ekvivalent 0,3 ng/kg/min) však bylo spojeno s delší dobou do extubace než sufentanil Ce 0,3 ng/ml (256 (92) vs. 161,9 (32,9) min. To vylučuje příznivé jedinečné farmakokinetické vlastnosti remifentanilu. Použití řízených infuzí remifentanilu s nízkým cílem by tedy mohlo umožnit rychlejší extubaci a snížit celkové náklady na anestetika.

Předpokládáme, že použití nízkého remifentanilového cíleně kontrolovaného Ce během TCI propofolové anestezie pro srdeční chirurgii by mohlo zkrátit dobu do tracheální extubace.

Subjekty budou náhodně rozděleny do 3 skupin nakreslením postupně očíslovaných zapečetěných neprůhledných obálek, z nichž každá obsahovala softwarem vygenerovaný randomizační kód.

Pacienti budou monitorováni pulzním oxymetrem, 5svodovým elektrokardiografem (svody II a V5) s kontinuálním záznamem ST segmentu, měřením radiálního středního arteriálního krevního tlaku (MAP), měřením oxidu uhličitého na konci výdechu, centrálním žilním katetrem nebo plicní tepenného katetru (dle uvážení ošetřujícího anesteziologa) a měření rektální a nazofaryngeální teploty. Významné ischemické odpovědi definované jako reverzibilní změny segmentu ST oproti výchozí hodnotě, jmenovitě deprese ST segmentu ≥1 mV nebo elevace segmentu ST ≥2 mV, která trvala ≥1 minutu. Entropie odezvy (RE) a stavová entropie (SE) budou monitorovány aplikací entropických elektrod (Datex-Ohmeda Division, Instrumentarium Corporation, Helsinki, Finsko) podle doporučení výrobce.

Nezávislý anesteziolog, který se nepodílí na sběru dat pacientů, zahájí léčbu remifentanilem Ce (model Minto et al) podle randomizačního kódu pacienta a je mu umožněno titrovat cílový propofol a remifentanil Ce a podle potřeby podávat vazoaktivní medikaci. Po preoxygenaci indukce anestezie simultánními cílovými infuzemi propofolu a remifentanilu pomocí systému TCI s injekčními pumpami (Injectomat TIVA Agilia, Fresenius Kabi, Francie).

Cílový propofol Ce (model Schnider et al 13) bude zahájen při 1,0 µg/ml a bude titrován postupně o 0,5 µg/ml každé 3 minuty až do ztráty vědomí a do SE <50 a rozdílu <10 mezi RE a SE (RE-SE). Pro usnadnění tracheální intubace bude podán cisatracurium v ​​dávce 0,2 mg/kg a plíce budou ventilovány frakcí vdechovaného kyslíku 0,5 k udržení normokapnie. Bude zaznamenána doba od indukce po intubaci.

Anestézie bude udržována změnou propofolu Ce v přírůstcích po 0,5 µg/ml (rozmezí 1-4,5 µg/ml) každé 3 minuty podle potřeby k udržení SE <50, RE-SE rozdíl <10 a MAP a srdeční frekvence (HR), které jsou ≤ 20 % výchozích hodnot. Ce remifentanilu se zvýší maximálně o 3 přírůstky po 0,5 ng/ml, když je SE >50, rozdíl RE-SE >10 a MAP a HR jsou ≥20 % výchozích hodnot navzdory cílovému propofolu Ce >4,5 ug/ml. Když je SE <50 a rozdíl RE-SE je <10, propofol Ce se bude postupně snižovat na ≥1 µg/ml, následuje postupné snižování Ce remifentanilu o 0,5 ng/ml, dokud nebude dosaženo randomizovaného Ce . Na základě naší pilotní studie se autoři domnívali, že zvýšením remifentanilu Ce o 0,5 ng/ml by se tlumily entropie a hemodynamické reakce na škodlivé podněty. Autoři očekávali, že 4 přírůstky remifentanilu Ce o 0,5 ng/ml zdvojnásobí rychlost infuze ve skupině Ce 1-ng/ml na 2 ng/ml ([0,5 ng/ml x 4] + 1 ng/ml). HR a MAP se udrží v rozmezí 20 % výchozích hodnot dosažením adekvátní hloubky anestezie (SE <50 a rozdíl RE-SE <10), optimální analgezie a podáním nitroglycerinu, 0,05 mg, a esmololu, 20 mg. Cisatrakurium, 1 až 3 ug/kg/min, bylo použito k udržení chirurgické relaxace. Všichni pacienti dostanou kyselinu tranexamovou v dávce 50 mg/kg.

Lehká anestezie je definována jako epizoda s hodnotami SE > 50 a/nebo hodnotami MAP a HR > 20 % nad výchozí hodnotou, která trvala > 3 po sobě jdoucí minuty. Bude zaznamenán výskyt světelné anestezie v reakci na intubaci, kožní řez, sternotomii, maximální roztažení sterna a umístění drátu sterna.

Hemodynamická kontrola bude standardizována podle protokolu autorů. Hypotenze (definovaná jako > 20% pokles střední výchozí hodnoty MAP) bude léčena bolusy tekutin, fenylefrinem 200 µg, efedrinem 5 mg nebo adrenalinem, 5 µg, podle potřeby. Hypertenze (definovaná jako >20% zvýšení střední výchozí hodnoty MAP) bude léčena prohloubením anestezie a podáváním dávek nitroglycerinu 0,05 mg nebo labetalolu 20 mg. Tachykardie (definovaná jako >20% zvýšení průměrné výchozí HR) bude léčena esmololem, 20 mg.

Všechny operace budou provádět stejní chirurgové. K dosažení aktivované koagulační doby > 480 sekund bude podán heparin, 300 IU/kg. Bude použit standardizovaný hypotermický kardiopulmonální bypass (CPB). Cílový propofol Ce a remifentanil Ce budou pokračovat po celou dobu operace a CPB bez dalších úprav kvůli CPB jako takové. Před oddělením od CPB budou všichni pacienti zahřátí na rektální teplotu 36 °C a podle potřeby bude použit dobutamin, epinefrin, norepinefrin a nitroglycerin. Heparin bude neutralizován protaminsulfátem.

Infuze cisatrakuria bude přerušena a po dosažení chirurgické homeostázy bude intravenózně podán morfin 0,1 mg/kg. Cílový remifentanil Ce a propofol Ce budou vysazeny po uzavření kůže.

Indexy HR, MAP a srdeční a systémové vaskulární rezistence budou zaznamenány před (základní hodnota) a 15 minut po endotracheální intubaci, 15 minut po kožní incizi, 15 minut po sternotomii a 15 a 45 minut po ukončení CPB. Pacienti budou převezeni na jednotku intenzivní péče (JIP) ve ventilovaném stavu pomocí synchronizovaného intermitentního řízeného režimu nebo režimu tlakové podpory.

Pooperační analgezie bude zajištěna intravenózním paracetamolem, lornoxikamem a pacientem kontrolovanou analgezií (PCA), morfin 1 mg, s výlukovým intervalem 8 minut a maximálním 4hodinovým limitem 30 mg.

Kritéria extubace zahrnovala bdělost, poměr sledu čtyř ≥0,9, spontánní dýchání s dechovým objemem >5 ml/kg, dechové frekvence >10 a <28 dechů/min, maximální inspirační tlak ≤-20 cm H2O, stabilní hemodynamiku bez vysokých dávek inotropní podpory nebo závažných arytmií, krvácení <100 ml/h, vnitřní teplota >35,5°C, výdej moči >0,5 ml/kg/h, arteriální tenze oxidu uhličitého ≤45 mmHg, arteriální tenze kyslíku > 100 mmHg a zlomek vdechovaného kyslíku <0,5. Vzorky krve budou odebrány před CPB a 3, 12, 24 a 48 hodin po CPB pro měření hladin srdečního troponinu I.

Intraoperační explicitní povědomí bude hodnoceno druhý pooperační den tak, že pacientům položíme 3 jednoduché otázky ve standardním rozhovoru: Jaká byla poslední věc, kterou si pamatuješ, že se stala předtím, než jsi šel spát? Co je první věc, kterou si pamatuješ, že se stala po probuzení? Snili jste nebo měli nějaké jiné zážitky, když jste spali?

Údaje o pacientech bude shromažďovat nezávislý zkoušející zaslepený vůči studijním skupinám, který není zapojen do péče o pacienty.

Vzorový výpočet velikosti:

Apriorní analýza výkonu publikovaných dat ukázala, že normálně distribuovaný průměrný čas do tracheální extubace po remifentanilu, 7 ng/ml, byl 256 minut (SD, 92 min). A priori analýza síly ukázala, že velikost vzorku 23 pro každou skupinu byla dostatečně velká, aby detekovala 35% změny v době do extubace po podání remifentanilu Ce, 7 ng/ml, s chybou typu I 0,017 (0,05 /3 možná srovnání) a síla 90 %. Velikost tohoto vzorku byla zvýšena o 10 %, aby se kompenzovalo vyřazení pacientů během studie.

S ohledem na naši úpravu našeho protokolu v roce 2015 s cílem porovnat nízké hodnoty remifentanilu Ce 1, 2 a 3 ng/ml spíše než dříve uvažované 3 vyšší koncentrace (2, 5 a 7 ng/ml) kvůli zaznamenanému významnému hemodynamickému kompromisu který vyžadoval vysoké použití inotropů/vazopresorů, tento dříve uvažovaný výpočet velikosti vzorku již nemůže být platný. Proto jsme nabrali případy v pilotní studii.

Pilotní studie ukázala, že normálně distribuovaná střední doba do tracheální extubace po remifentanilu, 3 ng/ml, byla 39 minut (SD, 14,92 min). A priori analýza síly ukázala, že velikost vzorku 21 pro každou skupinu byla dostatečně velká, aby detekovala 15minutový rozdíl v době extubace po podání remifentanilu Ce, 3 ng/ml, s chybou typu I 0,017 (0,05 /3 možná srovnání) a síla 90 %. Velikost tohoto vzorku byla zvýšena o 10 %, aby bylo možné zohlednit pacienty, kteří během studie odpadli.

Statistická analýza

Data budou testována na normalitu pomocí Kolmogorova-Smirnovova testu. Analýza rozptylu opakovaných měření bude použita k analýze sériových změn v datech pacienta v různých časech. Pro kategorická data bude použit Fisherův exaktní test. Pro spojité parametrické proměnné bude použita analýza rozptylu opakovaných měření (ANOVA) a rozdíly budou korigovány post hoc Bonferroniho testem. Kruskal-Wallisův test bude proveden pro meziskupinová srovnání pro neparametrické hodnoty a post hoc párová srovnání byla provedena pomocí Wilcoxon rank-sum t testu. Data budou vyjádřena jako průměr (SD), číslo (procento) nebo medián [rozsah]. Hodnota p <0,05 se považuje za statistickou významnost.