Infusiones controladas por blanco bajas de remifentanilo para cirugía cardíaca

Reducir el tiempo de extubación traqueal y, por lo tanto, la duración de la ventilación mecánica posoperatoria podría disminuir las complicaciones posoperatorias, mejorar el resultado de los pacientes, acortar la estancia en la unidad de cuidados intensivos (UCI) y reducir el costo del tratamiento.

Aunque se ha demostrado que la anestesia cardíaca con opiáceos en dosis altas proporciona estabilidad hemodinámica y una profundidad adecuada de la anestesia en respuesta a la estimulación nociceptiva, puede provocar una recuperación retrasada y una prolongación de la duración del soporte de ventilación postoperatoria y (duración de la estancia en la UCI).

Los sistemas de infusión de fármacos basados ​​en la farmacocinética, la infusión controlada por objetivos (TCI), pueden permitir rápida y fácilmente cambios y el mantenimiento de una concentración sanguínea constante de fármacos anestésicos intravenosos. Demostramos que, el uso de una TCI de sufentanilo a concentraciones en el sitio efecto (Ce) de 0,2 a 0,3 ng/mL durante la anestesia TCI de propofol para cirugía valvular acortó los tiempos de recuperación clínica y extubación.

Remifentanilo, un agonista de los receptores opioides de acción corta con un tiempo medio sensible al contexto de 3 a 5 minutos que permite una recuperación rápida de la anestesia, incluso después de una infusión de varias horas. En comparación con sufentanilo (0,03 a 0,04 µg/kg/min), el uso de remifentanilo (0,5 a 1,0 µg/kg/min) durante la anestesia con propofol mejoró la recuperación de la función pulmonar y acortó la estancia hospitalaria postoperatoria después de un injerto de derivación de arteria coronaria (CABG). ).

Además, un TCI de remifentanilo a Ce de 1,5-5,0 ng/ml es más eficaz que una infusión a velocidad constante en la inhibición de la respuesta al estrés y el mantenimiento del equilibrio del sistema nervioso autónomo cardíaco durante la CABG sin circulación extracorpórea. Del mismo modo, las Ce de remifentanilo más bajas utilizadas en otro estudio de memoria explícita e implícita durante la cirugía cardíaca bajo TCI propofol fueron de 2 a 4 ng/ml.

Mientras que otros utilizaron una amplia gama de Ce de remifentanilo de 2 a 10 ng/ml. Sin embargo, el uso de Ce más altas de remifentanilo de 7 ng/ml (equivalente a 0,3 ng/kg/min) se asoció con un mayor tiempo hasta la extubación que Ce de sufentanilo de 0,3 ng/ml (256 (92) vs. 161,9). (32,9) min, respectivamente). Esto excluye las características farmacocinéticas únicas y favorables del remifentanilo. Por lo tanto, el uso de infusiones controladas de remifentanilo de bajo objetivo podría permitir un tiempo más rápido para la extubación y reducir el costo general de los anestésicos.

Presumimos que el uso de una Ce baja controlada por objetivos de remifentanilo durante la TCI de la anestesia con propofol para la cirugía cardíaca podría disminuir el tiempo hasta la extubación traqueal.

Los sujetos se asignarán al azar en los 3 grupos mediante el sorteo de sobres opacos sellados numerados secuencialmente, cada uno de los cuales contenía un código de aleatorización generado por software.

Los pacientes serán monitoreados por un oxímetro de pulso, un electrocardiógrafo de 5 derivaciones (derivaciones II y V5) con registro continuo del segmento ST, mediciones de presión arterial media radial (MAP), mediciones de dióxido de carbono al final de la espiración, un catéter venoso central o pulmonar. catéter arterial (según criterio del anestesiólogo tratante), y mediciones de temperatura rectal y nasofaríngea. Respuestas isquémicas significativas definidas como cambios reversibles del segmento ST desde el inicio, es decir, una depresión del segmento ST ≥1 mV o una elevación del segmento ST ≥2 mV que duró ≥1 minuto. La entropía de respuesta (RE) y la entropía de estado (SE) se monitorearán aplicando electrodos de entropía (División Datex-Ohmeda, Instrumentarium Corporation, Helsinki, Finlandia) de acuerdo con las recomendaciones del fabricante.

Un anestesiólogo independiente que no esté involucrado en la recopilación de datos del paciente iniciará la Ce de remifentanilo (el modelo de Minto et al) de acuerdo con el código de aleatorización del paciente y se le permitirá titular el objetivo de propofol y Ce de remifentanilo y administrar medicamentos vasoactivos según sea necesario. Después de la preoxigenación, inducción anestésica mediante infusiones diana simultáneas de propofol y remifentanilo utilizando el sistema TCI con bombas de jeringa (Injectomat TIVA Agilia, Fresenius Kabi, Francia).

La Ce objetivo de propofol (modelo de Schnider et al 13) se iniciará a 1,0 µg/mL y se titulará gradualmente a 0,5 µg/mL cada 3 minutos hasta la pérdida del conocimiento y hasta un SE <50 y una diferencia <10 entre RE y SE (RE-SE) se logrará. Se administrará cisatracurio 0,2 mg/kg para facilitar la intubación traqueal y se ventilarán los pulmones con una fracción de oxígeno inspirado de 0,5 para mantener la normocapnia. Se registrará el tiempo desde la inducción hasta la intubación.

La anestesia se mantendrá cambiando el propofol Ce en incrementos de 0,5 µg/mL (rango, 1-4,5 µg/mL) cada 3 minutos según sea necesario para mantener un SE <50, una diferencia RE-SE <10 y una PAM y frecuencia cardíaca. (HR) que son ≤20% de los valores basales. La Ce de remifentanilo se incrementará en un máximo de 3 incrementos de 0,5 ng/ml cuando el SE sea > 50, la diferencia RE-SE sea > 10 y la PAM y la FC sean ≥ 20 % de los valores basales a pesar de un propofol objetivo. Ce >4,5 µg/mL. Cuando el SE es <50 y la diferencia RE-SE es <10, la Ce de propofol se reducirá gradualmente a ≥1 µg/mL, seguida de disminuciones graduales de Ce de remifentanilo en 0,5 ng/mL, hasta alcanzar la Ce aleatorizada . Sobre la base de nuestro estudio piloto, los autores consideraron que el uso de incrementos de 0,5 ng/mL en remifentanilo Ce atenuaría la entropía y las respuestas hemodinámicas a los estímulos nocivos. Los autores esperaban que 4 incrementos de Ce de 0,5 ng/ml de remifentanilo duplicaran la tasa de infusión en el grupo de 1 ng/ml de Ce a 2 ng/ml ([0,5 ng/ml x 4] + 1 ng/ml). La FC y la PAM se mantendrán dentro del 20% de los valores basales logrando una adecuada profundidad anestésica (SE <50 y diferencia RE-SE <10), una analgesia óptima y la administración de nitroglicerina 0,05 mg y esmolol 20 mg. Se utilizó cisatracurio, 1 a 3 µg/kg/min, para mantener la relajación quirúrgica. Todos los pacientes recibirán ácido tranexámico, 50 mg/kg.

La anestesia ligera se define como un episodio con valores de SE > 50 y/o valores de MAP y FC > 20 % por encima del valor inicial que duró > 3 minutos consecutivos. Se registrarán las incidencias de anestesia ligera en respuesta a la intubación, la incisión en la piel, la esternotomía, la extensión máxima del esternón y la colocación del alambre esternal.

El control hemodinámico se estandarizará según el protocolo de los autores. La hipotensión (definida como una disminución >20 % en la PAM inicial media) se tratará con bolos de líquidos, 200 µg de fenilefrina, 5 mg de efedrina o 5 µg de epinefrina, según sea necesario. La hipertensión (definida como un aumento >20 % en la PAM inicial media) se tratará profundizando la anestesia y administrando dosis de nitroglicerina, 0,05 mg, o labetalol, 20 mg. La taquicardia (definida como un aumento >20 % en la frecuencia cardíaca inicial media) se tratará con esmolol, 20 mg.

Todas las operaciones serán realizadas por los mismos cirujanos. Se administrará heparina, 300 UI/kg, para lograr un tiempo de coagulación activado >480 segundos. Se utilizará un bypass cardiopulmonar hipotérmico (CPB) estandarizado. El propofol Ce y el remifentanil Ce objetivo se mantendrán durante la cirugía y la CEC sin más ajustes debido a la CEC per se. Antes de la separación de la CEC, todos los pacientes serán recalentados a una temperatura rectal de 36°C y se usará dobutamina, epinefrina, norepinefrina y nitroglicerina según sea necesario. La heparina se neutralizará con sulfato de protamina.

Se interrumpirá la infusión de cisatracurio y se administrará morfina 0,1 mg/kg por vía intravenosa una vez alcanzada la homeostasis quirúrgica. El remifentanilo Ce objetivo y el propofol Ce se suspenderán después del cierre de la piel.

Se registrarán los índices de FC, PAM y resistencia vascular sistémica y cardiaca antes (basal) y 15 minutos después de la intubación endotraqueal, 15 minutos después de la incisión cutánea, 15 minutos después de la esternotomía y 15 y 45 minutos después de suspender la CEC. Los pacientes serán transferidos a la unidad de cuidados intensivos (UCI) en un estado ventilado utilizando el modo mandatorio intermitente sincronizado o el modo de soporte de presión.

La analgesia postoperatoria será proporcionada por paracetamol intravenoso, lornoxicam y analgesia controlada por el paciente (PCA), morfina 1 mg, con un intervalo de bloqueo de 8 minutos y un límite máximo de 4 horas de 30 mg.

Los criterios de extubación incluyeron estado de alerta, una relación de tren de cuatro ≥0,9, respiración espontánea con un volumen corriente >5 ml/kg, frecuencias respiratorias >10 y <28 respiraciones/min, una presión inspiratoria máxima ≤-20 cm H2O, hemodinámica estable sin altas dosis de soporte inotrópico o arritmias severas, sangrado <100 mL/h, temperatura central >35,5°C, diuresis >0,5 mL/kg/h, tensión arterial de dióxido de carbono ≤45 mmHg, tensión arterial de oxígeno > 100 mmHg, y una fracción de oxígeno inspirado <0,5. Se extraerán muestras de sangre antes de la CEC y 3, 12, 24 y 48 horas después de la CEC para medir los niveles de troponina I cardíaca.

El conocimiento explícito intraoperatorio se evaluará en el segundo día postoperatorio haciendo a los pacientes 3 preguntas simples en una entrevista estándar: ¿Qué fue lo último que recuerda que sucedió antes de irse a dormir? ¿Qué es lo primero que recuerdas que sucedió al despertar? ¿Soñaste o tuviste alguna otra experiencia mientras dormías?

Un investigador independiente ciego a los grupos de estudio que no está involucrado en el manejo de los pacientes recopilará los datos de los pacientes.

Cálculo del tamaño de la muestra:

Un análisis de potencia a priori de los datos publicados mostró que el tiempo medio hasta la extubación traqueal con distribución normal después de remifentanilo, 7 ng/mL, fue de 256 minutos (SD, 92 min). Un análisis de potencia a priori indicó que un tamaño de muestra de 23 para cada grupo era lo suficientemente grande como para detectar cambios del 35% en el tiempo de extubación después de la administración de remifentanilo Ce, 7 ng/mL, con un error tipo I de 0,017 (0,05 /3 comparaciones posibles) y una potencia del 90%. Este tamaño de muestra se incrementó en un 10 % para compensar el abandono de los pacientes durante el estudio.

En vista de que enmendamos nuestro protocolo en 2015 para comparar el remifentanilo Ce bajo 1, 2 y 3 ng/ml en lugar de las 3 concentraciones más altas consideradas anteriormente (2, 5 y 7 ng/ml) debido al compromiso hemodinámico significativo observado que requería un alto uso de inotrópicos/vasopresores, este cálculo del tamaño de la muestra considerado anteriormente ya no puede ser válido. Por lo tanto, reclutamos casos en un estudio piloto.

Un estudio piloto mostró que el tiempo medio de distribución normal hasta la extubación traqueal después de remifentanilo, 3 ng/ml, fue de 39 minutos (DE, 14,92 min). Un análisis de potencia a priori indicó que un tamaño de muestra de 21 para cada grupo era lo suficientemente grande como para detectar 15 min de diferencia en el tiempo de extubación después de la administración de remifentanilo Ce, 3 ng/mL, con un error tipo I de 0,017 (0,05 /3 comparaciones posibles) y una potencia del 90%. Este tamaño de muestra se incrementó en un 10 % para tener en cuenta el abandono de los pacientes durante el estudio.

Análisis estadístico

Se comprobará la normalidad de los datos mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Se utilizará el análisis de varianza de medidas repetidas para analizar cambios en serie en los datos del paciente en diferentes momentos. La prueba exacta de Fisher se utilizará para datos categóricos. Para las variables paramétricas continuas se utilizará el análisis de varianza de medidas repetidas (ANOVA) y las diferencias se corregirán mediante la prueba post hoc de Bonferroni. La prueba de Kruskal-Wallis se realizará para las comparaciones entre grupos para valores no paramétricos y las comparaciones por pares post hoc se realizaron utilizando la prueba t de suma de rangos de Wilcoxon. Los datos se expresarán como media (DE), número (porcentaje) o mediana [rango]. Se considera que un valor de p <0,05 representa significación estadística.