Контролируемые инфузии с низким содержанием ремифентанила в кардиохирургии

Сокращение времени до экстубации трахеи и, следовательно, продолжительности послеоперационной искусственной вентиляции легких может уменьшить послеоперационные осложнения, улучшить результаты лечения пациентов, сократить время пребывания в отделении интенсивной терапии (ОИТ) и снизить стоимость лечения.

Хотя было показано, что анестезия сердца высокими дозами опиоидов обеспечивает гемодинамическую стабильность и достаточную глубину анестезии в ответ на ноцицептивную стимуляцию, она может вызвать задержку восстановления и увеличение продолжительности послеоперационной вентиляционной поддержки и продолжительности пребывания в отделении интенсивной терапии.

Основанные на фармакокинетике системы инфузии лекарственных средств, контролируемая инфузия (TCI), позволяют быстро и легко изменять и поддерживать постоянную концентрацию внутривенных анестетиков в крови. Мы продемонстрировали, что использование TCI суфентанила при концентрациях в месте действия (Ce) от 0,2 до 0,3 нг/мл во время TCI анестезии пропофолом при операциях на клапанах сокращало время до клинического выздоровления и экстубации.

Ремифентанил, агонист опиоидных рецепторов короткого действия с периодом полувыведения в зависимости от контекста от 3 до 5 минут, что позволяет быстро выйти из анестезии даже после инфузии в течение нескольких часов. По сравнению с суфентанилом (0,03–0,04 мкг/кг/мин) применение ремифентанила (0,5–1,0 мкг/кг/мин) во время анестезии пропофолом улучшало восстановление легочной функции и сокращало послеоперационную продолжительность пребывания в стационаре после аортокоронарного шунтирования (АКШ). ).

Кроме того, TCI ремифентанила при Се составляет 1,5–5,0. нг/мл более эффективен, чем инфузия с постоянной скоростью, в подавлении реакции на стресс и поддержании баланса вегетативной нервной системы сердца во время КШ без ИК. Точно так же самая низкая Ce ремифентанила, использованная в другом исследовании эксплицитной и имплицитной памяти во время операции на сердце с пропофолом TCI, составляла от 2 до 4 нг/мл.

Тогда как другие использовали широкий диапазон ремифентанил Ce от 2 до 10 нг/мл. Однако использование более высокой ХЭ ремифентанила 7 нг/мл (эквивалентно 0,3 нг/кг/мин) ассоциировалось с более длительным временем до экстубации, чем ХЕ суфентанила 0,3 нг/мл (256 (92) против 161,9). (32,9) мин соответственно). Это исключает благоприятные уникальные фармакокинетические характеристики ремифентанила. Таким образом, использование низкоцелевых контролируемых инфузий ремифентанила может сократить время до экстубации и снизить общую стоимость анестетиков.

Мы предполагаем, что использование контролируемого уровня ремифентанила Ce во время TCI анестезии пропофолом для кардиохирургии может сократить время до экстубации трахеи.

Субъекты будут случайным образом разделены на 3 группы путем розыгрыша последовательно пронумерованных запечатанных непрозрачных конвертов, каждый из которых содержит сгенерированный программным обеспечением код рандомизации.

Пациентов будут контролировать с помощью пульсоксиметра, электрокардиографа с 5 отведениями (отведения II и V5) с непрерывной записью сегмента ST, измерениями радиального среднего артериального давления (САД), измерениями углекислого газа в конце выдоха, центральным венозным катетером или легочным катетером. артериальный катетер (по усмотрению лечащего анестезиолога), измерение ректальной и назофарингеальной температуры. Значительные ишемические реакции, определяемые как обратимые изменения сегмента ST по сравнению с исходным уровнем, а именно депрессия сегмента ST на ≥1 мВ или элевация сегмента ST на ≥2 мВ, которые продолжались в течение ≥1 минуты. Энтропию отклика (RE) и энтропию состояния (SE) будут контролировать с помощью энтропийных электродов (Datex-Ohmeda Division, Instrumentarium Corporation, Хельсинки, Финляндия) в соответствии с рекомендациями производителя.

Независимый анестезиолог, который не участвует в сборе данных о пациенте, инициирует введение ремифентанила СЕ (модель Minto et al.) в соответствии с кодом рандомизации пациента, и ему разрешено титровать целевые пропофол и ремифентанил СЕ, а также вводить вазоактивные препараты по мере необходимости. После преоксигенации индукция анестезии одновременными целевыми инфузиями пропофола и ремифентанила с использованием системы TCI со шприцевыми насосами (Injectomat TIVA Agilia, Fresenius Kabi, Франция).

Целевой пропофол Ce (модель Schnider et al. 13) будет начинаться с 1,0 мкг/мл и постепенно титроваться на 0,5 мкг/мл каждые 3 минуты до потери сознания и до тех пор, пока SE <50 и разница <10 между RE и SE (RE-SE) будет достигнуто. Цисатракурий в дозе 0,2 мг/кг вводят для облегчения интубации трахеи, а легкие вентилируют фракцией вдыхаемого кислорода 0,5 для поддержания нормокапнии. Время от индукции до интубации будет зарегистрировано.

Анестезия будет поддерживаться за счет изменения концентрации пропофола Ce с шагом 0,5 мкг/мл (диапазон 1–4,5 мкг/мл) каждые 3 минуты по мере необходимости для поддержания SE <50, разницы RE-SE <10, среднего артериального давления и частоты сердечных сокращений. (ЧСС), которые составляют ≤20% от исходных значений. Ce ремифентанила будет увеличиваться максимум на 3 шага по 0,5 нг/мл, когда SE > 50, разница RE-SE > 10, а MAP и HR составляют ≥20% от исходных значений, несмотря на целевое значение пропофола. Се >4,5 мкг/мл. Когда SE <50 и разница RE-SE <10, Ce пропофола будет постепенно снижаться до ≥1 мкг/мл с последующим постепенным снижением Ce ремифентанила на 0,5 нг/мл, пока не будет достигнут рандомизированный Ce. . Основываясь на нашем экспериментальном исследовании, авторы пришли к выводу, что использование ремифентанила Ce в дозе 0,5 нг/мл прибавляет энтропийный и гемодинамический ответы на вредные стимулы. Авторы ожидали, что 4 ремифентанила с приращением ХЭ по 0,5 нг/мл удвоят скорость инфузии в группе, получавшей 1-нг/мл ХЭ, до 2 нг/мл ([0,5 нг/мл x 4] + 1 нг/мл). ЧСС и САД будут поддерживаться в пределах 20% от исходных значений за счет достижения адекватной глубины анестезии (SE <50 и разница RE-SE <10), оптимального обезболивания и введения нитроглицерина, 0,05 мг, и эсмолола, 20 мг. Цисатракурий в дозе от 1 до 3 мкг/кг/мин использовали для поддержания хирургической релаксации. Все пациенты будут получать транексамовую кислоту в дозе 50 мг/кг.

Легкая анестезия определяется как эпизод со значениями SE > 50 и/или значениями MAP и HR > 20% выше исходного уровня, который длился > 3 минут подряд. Будут зарегистрированы случаи легкой анестезии в ответ на интубацию, разрез кожи, стернотомию, максимальное расширение грудины и размещение стернальной проволоки.

Гемодинамический контроль будет стандартизирован в соответствии с авторским протоколом. Гипотонию (определяемую как снижение среднего исходного СрАД более чем на 20%) лечат болюсами жидкости, 200 мкг фенилэфрина, 5 мг эфедрина или 5 мкг адреналина по мере необходимости. Артериальную гипертензию (определяемую как увеличение среднего исходного САД более чем на 20%) лечат путем углубления анестезии и введения доз нитроглицерина, 0,05 мг, или лабеталола, 20 мг. Тахикардию (определяемую как увеличение средней исходной ЧСС > 20%) лечат эсмололом в дозе 20 мг.

Все операции будут выполнять одни и те же хирурги. Гепарин в дозе 300 МЕ/кг вводят для достижения времени активированной коагуляции >480 секунд. Будет использоваться стандартизированный гипотермический аппарат искусственного кровообращения (ИК). Целевые пропофол Ce и ремифентанил Ce будут продолжаться во время операции и ИК без каких-либо дальнейших корректировок из-за ИК как такового. Перед отделением от искусственного кровообращения всех пациентов согревают до ректальной температуры 36°C и при необходимости вводят добутамин, адреналин, норадреналин и нитроглицерин. Гепарин нейтрализуют протамина сульфатом.

Инфузия цисатракурия будет прекращена, и морфин в дозе 0,1 мг/кг будет вводиться внутривенно после достижения хирургического гомеостаза. Целевые ремифентанил Ce и пропофол Ce будут прекращены после закрытия кожи.

Показатели ЧСС, САД, сердечного и системного сосудистого сопротивления будут регистрироваться до (исходный уровень) и через 15 минут после эндотрахеальной интубации, через 15 минут после разреза кожи, через 15 минут после стернотомии и через 15 и 45 минут после прекращения искусственного кровообращения. Пациентов будут переводить в отделение интенсивной терапии (ОИТ) на ИВЛ с использованием синхронизированного прерывистого принудительного режима или режима поддержки давлением.

Послеоперационная анальгезия будет обеспечиваться внутривенным введением парацетамола, лорноксикама и контролируемой пациентом анальгезии (PCA), морфина 1 мг, с интервалом блокировки 8 минут и максимальным 4-часовым ограничением 30 мг.

Критерии экстубации включали настороженность, соотношение «четырех» ≥0,9, спонтанное дыхание с дыхательным объемом >5 мл/кг, частоту дыхания >10 и <28 вдохов/мин, максимальное инспираторное давление ≤-20 см H2O, стабильную гемодинамику. без высоких доз инотропной поддержки или тяжелые аритмии, кровотечение <100 мл/ч, центральная температура >35,5°С, диурез >0,5 мл/кг/ч, артериальное давление углекислого газа ≤45 мм рт.ст., артериальное напряжение кислорода > 100 мм рт.ст., а доля вдыхаемого кислорода <0,5. Образцы крови будут взяты до искусственного кровообращения и через 3, 12, 24 и 48 часов после искусственного кровообращения для измерения уровня сердечного тропонина I.

Интраоперационная эксплицитная осведомленность будет оцениваться на второй послеоперационный день, задавая пациентам 3 простых вопроса в стандартном интервью: Что было последним, что вы помните, что происходило перед тем, как вы уснули? Что первое, что вы помните, происходит после пробуждения? Видели ли вы сны или имели какие-либо другие переживания, пока вы спали?

Данные о пациентах будет собирать независимый исследователь, не имеющий представления об исследуемых группах и не участвующий в ведении пациентов.

Расчет размера выборки:

Априорный анализ мощности опубликованных данных показал, что нормально распределенное среднее время до экстубации трахеи после введения ремифентанила в дозе 7 нг/мл составляло 256 минут (СО 92 минуты). Априорный анализ мощности показал, что размер выборки из 23 человек в каждой группе был достаточно большим, чтобы обнаружить 35%-е изменение времени до экстубации после введения ремифентанила Се, 7 нг/мл, с ошибкой I типа 0,017 (0,05). /3 возможных сравнения) и мощность 90%. Этот размер выборки был увеличен на 10%, чтобы компенсировать выпадение пациентов во время исследования.

В связи с внесением поправок в наш протокол в 2015 г. для сравнения низких доз ремифентанила Ce 1, 2 и 3 нг/мл, а не ранее рассмотренных 3 более высоких концентраций (2, 5 и 7 нг/мл) из-за отмеченного значительного нарушения гемодинамики что требовало большого количества инотропов/вазопрессоров, этот ранее рассмотренный расчет размера выборки больше не может быть действительным. Таким образом, мы набрали случаи в пилотном исследовании.

Пилотное исследование показало, что нормально распределенное среднее время до экстубации трахеи после введения ремифентанила в дозе 3 нг/мл составляло 39 минут (стандартное отклонение 14,92 мин). Априорный анализ мощности показал, что размер выборки из 21 для каждой группы был достаточно большим, чтобы обнаружить 15-минутную разницу во времени до экстубации после введения ремифентанила Се, 3 нг/мл, с ошибкой типа I 0,017 (0,05). /3 возможных сравнения) и мощность 90%. Этот размер выборки был увеличен на 10% для учета пациентов, выбывших из исследования.

Статистический анализ

Данные будут проверены на нормальность с помощью теста Колмогорова-Смирнова. Дисперсионный анализ с повторными измерениями будет использоваться для анализа серийных изменений данных пациентов в разное время. Точный критерий Фишера будет использоваться для категорийных данных. Дисперсионный анализ с повторными измерениями (ANOVA) будет использоваться для непрерывных параметрических переменных, а различия будут исправлены с помощью апостериорного теста Бонферрони. Критерий Крускала-Уоллиса будет выполняться для межгрупповых сравнений непараметрических значений, а апостериорные попарные сравнения выполнялись с использованием t-критерия суммы рангов Уилкоксона. Данные будут выражены в виде среднего (SD), числа (в процентах) или медианы [диапазон]. Значение p <0,05 считается статистически значимым.