Zielkontrollierte Infusionen mit niedrigem Remifentanil-Gehalt für die Herzchirurgie

Eine Verkürzung der Zeit bis zur Trachealextubation und damit der Dauer der postoperativen mechanischen Beatmung könnte postoperative Komplikationen verringern, das Ergebnis für die Patienten verbessern, den Aufenthalt auf der Intensivstation verkürzen und die Behandlungskosten senken.

Obwohl sich gezeigt hat, dass eine hochdosierte Opioid-Herzanästhesie hämodynamische Stabilität und eine angemessene Anästhesietiefe als Reaktion auf nozizeptive Stimulation bietet, kann sie zu einer verzögerten Erholung und einer Verlängerung der Dauer der postoperativen Beatmungsunterstützung und der Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation führen.

Die auf Pharmakokinetik basierenden Arzneimittelinfusionssysteme, die zielkontrollierte Infusion (TCI), können schnell und einfach die Änderung und Aufrechterhaltung einer konstanten Blutkonzentration intravenöser Anästhetika ermöglichen. Wir haben gezeigt, dass die Verwendung einer TCI von Sufentanil bei Konzentrationen am Wirkungsort (Ce) von 0,2 bis 0,3 ng/ml während der TCI einer Propofol-Anästhesie bei Klappenoperationen die Zeit bis zur klinischen Genesung und Extubation verkürzte.

Remifentanil, ein kurzwirksamer Opioidrezeptoragonist mit einer kontextabhängigen Halbwertszeit von 3 bis 5 Minuten, der ein schnelles Aufwachen aus der Narkose ermöglicht, selbst nach einer mehrstündigen Infusion. Im Vergleich zu Sufentanil (0,03 bis 0,04 µg/kg/min) verbesserte die Verwendung von Remifentanil (0,5 bis 1,0 µg/kg/min) während der Propofol-Anästhesie die Wiederherstellung der Lungenfunktion und verkürzte die postoperative Krankenhausaufenthaltsdauer nach Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG). ).

Darüber hinaus beträgt der TCI von Remifentanil bei Ce 1,5–5,0 ng/ml ist bei der Hemmung der Stressreaktion und der Aufrechterhaltung des Gleichgewichts des kardialen autonomen Nervensystems während der CABG außerhalb der Pumpe wirksamer als eine Infusion mit konstanter Rate. Ebenso betrug der niedrigste Remifentanil-Ce-Wert, der in einer anderen Studie zum expliziten und impliziten Gedächtnis während Herzoperationen unter TCI-Propofol verwendet wurde, 2 bis 4 ng/ml.

Andere wiederum verwendeten Remifentanil Ce in einem breiten Bereich von 2 bis 10 ng/ml. Allerdings war die Verwendung eines höheren Remifentanil-Ce von 7 ng/ml (entspricht 0,3 ng/kg/min) mit einer längeren Zeit bis zur Extubation verbunden als die Verwendung von Sufentanil-Ce von 0,3 ng/ml (256 (92) vs. 161,9). (32,9) min). Dies schließt die günstigen einzigartigen pharmakokinetischen Eigenschaften von Remifentanil aus. Somit könnte die Verwendung von niedrig zielgerichteten, kontrollierten Infusionen von Remifentanil eine kürzere Zeit bis zur Extubation ermöglichen und die Gesamtkosten der Anästhetika senken.

Wir gehen davon aus, dass die Verwendung von zielkontrolliertem Ce mit niedrigem Remifentanil-Gehalt während der TCI einer Propofol-Anästhesie bei Herzoperationen die Zeit bis zur Trachealextubation verkürzen könnte.

Die Probanden werden nach dem Zufallsprinzip in die drei Gruppen eingeteilt, indem fortlaufend nummerierte, versiegelte, undurchsichtige Umschläge gezogen werden, die jeweils einen von der Software generierten Randomisierungscode enthielten.

Die Patienten werden mit einem Pulsoximeter, einem 5-Kanal-Elektrokardiographen (Ableitungen II und V5) mit kontinuierlicher ST-Segment-Aufzeichnung, Messungen des radialen mittleren arteriellen Blutdrucks (MAP), endexspiratorischen Kohlendioxidmessungen, einem zentralen Venenkatheter oder einem Lungenkatheter überwacht Arterienkatheter (nach Ermessen des behandelnden Anästhesisten) sowie rektale und nasopharyngeale Temperaturmessungen. Signifikante ischämische Reaktionen, definiert als reversible ST-Segmentveränderungen gegenüber dem Ausgangswert, nämlich eine ST-Segmentsenkung um ≥ 1 mV oder eine ST-Segmenterhöhung um ≥ 2 mV, die ≥ 1 Minute anhielt. Antwortentropie (RE) und Zustandsentropie (SE) werden durch Anwenden von Entropieelektroden (Datex-Ohmeda Division, Instrumentarium Corporation, Helsinki, Finnland) gemäß den Empfehlungen des Herstellers überwacht.

Ein unabhängiger Anästhesist, der nicht an der Erfassung von Patientendaten beteiligt ist, leitet die Gabe von Remifentanil Ce (das Modell von Minto et al.) gemäß dem Randomisierungscode des Patienten ein und darf die Zielsubstanz Propofol und Remifentanil Ce titrieren und je nach Bedarf vasoaktive Medikamente verabreichen. Nach Präoxygenierung Narkoseeinleitung durch gleichzeitige Ziel-Propofol- und Remifentanil-Infusionen unter Verwendung des TCI-Systems mit Spritzenpumpen (Injectomat TIVA Agilia, Fresenius Kabi, Frankreich).

Das Zielpropofol Ce (Modell von Schnider et al. 13) wird mit 1,0 µg/ml begonnen und alle 3 Minuten schrittweise um 0,5 µg/ml titriert, bis der Bewusstseinsverlust und bis zu einem SE <50 und einem Unterschied <10 zwischen RE und SE erreicht ist (RE-SE) erreicht wird. Cisatracurium, 0,2 mg/kg, wird verabreicht, um die tracheale Intubation zu erleichtern, und die Lungen werden mit einem Anteil an eingeatmetem Sauerstoff von 0,5 beatmet, um die Normokapnie aufrechtzuerhalten. Die Zeit von der Induktion bis zur Intubation wird aufgezeichnet.

Die Anästhesie wird aufrechterhalten, indem das Propofol-Ce in Schritten von 0,5 µg/ml (Bereich: 1–4,5 µg/ml) alle 3 Minuten nach Bedarf geändert wird, um einen SE <50, eine RE-SE-Differenz <10 sowie einen MAP und eine Herzfrequenz aufrechtzuerhalten (HR), die ≤20 % der Ausgangswerte betragen. Der Remifentanil-Ce wird um maximal 3 Schritte von 0,5 ng/ml erhöht, wenn der SE > 50 ist, die RE-SE-Differenz > 10 ist und der MAP und HR trotz eines Zielwerts von Propofol ≥ 20 % der Ausgangswerte betragen Ce >4,5 µg/ml. Wenn die SE <50 und die RE-SE-Differenz <10 beträgt, wird der Propofol-Ce-Wert schrittweise auf ≥1 µg/ml gesenkt, gefolgt von einer allmählichen Verringerung des Remifentanil-Ce-Werts um 0,5 ng/ml, bis der randomisierte Ce erreicht wird . Basierend auf unserer Pilotstudie gingen die Autoren davon aus, dass die Verwendung von 0,5-ng/ml-Inkrementen in Remifentanil Ce die Entropie und hämodynamischen Reaktionen auf schädliche Reize abschwächen würde. Die Autoren erwarteten, dass 4 Remifentanil-Ce-Inkremente von 0,5 ng/ml die Infusionsrate in der Ce-1-ng/ml-Gruppe auf 2 ng/ml verdoppeln würden ([0,5 ng/ml x 4] + 1 ng/ml). HR und MAP werden innerhalb von 20 % der Ausgangswerte gehalten, indem eine ausreichende Anästhesietiefe (SE <50 und RE-SE-Differenz <10), eine optimale Analgesie und die Verabreichung von Nitroglycerin (0,05 mg) und Esmolol (20 mg) erreicht werden. Cisatracurium, 1 bis 3 µg/kg/min, wurde verwendet, um die chirurgische Entspannung aufrechtzuerhalten. Alle Patienten erhalten Tranexamsäure, 50 mg/kg.

Eine leichte Anästhesie ist definiert als eine Episode mit SE-Werten >50 und/oder MAP- und HR-Werten >20 % über dem Ausgangswert, die mehr als 3 aufeinanderfolgende Minuten andauerte. Die Häufigkeit einer leichten Anästhesie als Reaktion auf Intubation, Hautschnitt, Sternotomie, maximale Brustbeinausbreitung und Sternaldrahtplatzierung wird aufgezeichnet.

Die hämodynamische Kontrolle wird gemäß dem Protokoll der Autoren standardisiert. Hypotonie (definiert als >20 %ige Abnahme des mittleren Ausgangs-MAP) wird je nach Bedarf mit Flüssigkeitsboli, 200 µg Phenylephrin, 5 mg Ephedrin oder 5 µg Adrenalin behandelt. Hypertonie (definiert als >20 % Anstieg des mittleren Ausgangs-MAP) wird durch eine Vertiefung der Anästhesie und die Verabreichung von Dosen von 0,05 mg Nitroglycerin oder 20 mg Labetalol behandelt. Tachykardie (definiert als >20 % Anstieg der mittleren Ausgangs-HR) wird mit 20 mg Esmolol behandelt.

Alle Operationen werden von denselben Chirurgen durchgeführt. Heparin, 300 IE/kg, wird verabreicht, um eine aktivierte Gerinnungszeit von >480 Sekunden zu erreichen. Es wird ein standardisierter hypothermischer kardiopulmonaler Bypass (CPB) verwendet. Die angestrebten Medikamente Propofol Ce und Remifentanil Ce werden während der gesamten Operation und CPB ohne weitere Anpassungen aufgrund der CPB an sich weitergeführt. Vor der Trennung von der CPB werden alle Patienten wieder auf eine Rektaltemperatur von 36 °C erwärmt und nach Bedarf Dobutamin, Adrenalin, Noradrenalin und Nitroglycerin verwendet. Heparin wird mit Protaminsulfat neutralisiert.

Die Cisatracurium-Infusion wird abgebrochen und Morphin 0,1 mg/kg wird intravenös verabreicht, sobald die chirurgische Homöostase erreicht ist. Die Zielmedikamente Remifentanil Ce und Propofol Ce werden nach dem Hautverschluss abgesetzt.

Die HR-, MAP- und Herz- und systemischen Gefäßwiderstandsindizes werden vor (Grundlinie) und 15 Minuten nach der endotrachealen Intubation, 15 Minuten nach der Hautinzision, 15 Minuten nach der Sternotomie und 15 und 45 Minuten nach Absetzen der CPB aufgezeichnet. Die Patienten werden im beatmeten Zustand im synchronisierten intermittierenden Mandatsmodus oder im Druckunterstützungsmodus auf die Intensivstation verlegt.

Die postoperative Analgesie erfolgt durch intravenöses Paracetamol, Lornoxicam und patientenkontrollierte Analgesie (PCA), Morphin 1 mg, mit einem Sperrintervall von 8 Minuten und einer maximalen 4-Stunden-Grenze von 30 mg.

Zu den Extubationskriterien gehörten Wachsamkeit, ein Train-of-Four-Verhältnis ≥0,9, Spontanatmung mit einem Atemzugvolumen >5 ml/kg, Atemfrequenzen >10 und <28 Atemzüge/Minute, ein maximaler Inspirationsdruck ≤-20 cm H2O, stabile Hämodynamik ohne hohe Dosen inotroper Unterstützung oder schwere Arrhythmien, Blutung <100 ml/h, eine Kerntemperatur >35,5°C, eine Urinausscheidung >0,5 ml/kg/h, ein arterieller Kohlendioxiddruck ≤45 mmHg, ein arterieller Sauerstoffdruck > 100 mmHg und ein Anteil des eingeatmeten Sauerstoffs <0,5. Vor der CPB und 3, 12, 24 und 48 Stunden nach der CPB werden Blutproben entnommen, um den kardialen Troponin-I-Spiegel zu messen.

Das intraoperative explizite Bewusstsein wird am zweiten postoperativen Tag beurteilt, indem den Patienten in einem Standardinterview drei einfache Fragen gestellt werden: Was war das Letzte, woran Sie sich erinnern, bevor Sie schlafen gingen? Was ist das Erste, woran Sie sich beim Aufwachen erinnern? Haben Sie im Schlaf geträumt oder andere Erlebnisse gehabt?

Ein unabhängiger Prüfer, der für die Studiengruppen blind ist und nicht an der Patientenverwaltung beteiligt ist, wird die Patientendaten sammeln.

Berechnung der Stichprobengröße:

Eine A-priori-Leistungsanalyse der veröffentlichten Daten zeigte, dass die normalverteilte mittlere Zeit bis zur Trachealextubation nach Remifentanil, 7 ng/ml, 256 Minuten (SD, 92 Minuten) betrug. Eine A-priori-Power-Analyse ergab, dass eine Stichprobengröße von 23 für jede Gruppe ausreichend groß war, um 35 % Veränderungen in der Zeit bis zur Extubation nach der Verabreichung von Remifentanil Ce, 7 ng/ml, mit einem Typ-I-Fehler von 0,017 (0,05) zu erkennen /3 mögliche Vergleiche) und eine Trennschärfe von 90 %. Diese Stichprobengröße wurde um 10 % erhöht, um die Zahl der Patienten zu kompensieren, die während der Studie aus der Studie ausstiegen.

Im Hinblick auf unsere Änderung unseres Protokolls im Jahr 2015, um aufgrund des festgestellten erheblichen hämodynamischen Kompromisses die niedrigen Remifentanil-Ce-Werte von 1, 2 und 3 ng/ml anstelle der früher in Betracht gezogenen 3 höheren Konzentrationen (2, 5 und 7 ng/ml) zu vergleichen Da ein hoher Einsatz von Inotropika/Vasopressoren einen hohen Einsatz von Inotropika/Vasopressoren erforderte, kann diese früher berücksichtigte Stichprobengrößenberechnung nicht mehr gültig sein. Deshalb haben wir in einer Pilotstudie Fälle rekrutiert.

Eine Pilotstudie zeigte, dass die normalverteilte mittlere Zeit bis zur Trachealextubation nach Remifentanil, 3 ng/ml, 39 Minuten betrug (SD, 14,92 Minuten). Eine A-priori-Leistungsanalyse ergab, dass eine Stichprobengröße von 21 für jede Gruppe ausreichend groß war, um einen 15-minütigen Unterschied in der Zeit bis zur Extubation nach der Verabreichung von Remifentanil Ce, 3 ng/ml, mit einem Typ-I-Fehler von 0,017 (0,05) festzustellen /3 mögliche Vergleiche) und eine Trennschärfe von 90 %. Diese Stichprobengröße wurde um 10 % erhöht, um Patienten zu berücksichtigen, die während der Studie aus der Studie ausstiegen.

Statistische Analyse

Die Daten werden mit dem Kolmogorov-Smirnov-Test auf Normalität getestet. Die Varianzanalyse mit wiederholten Messungen wird verwendet, um serielle Änderungen in den Patientendaten zu verschiedenen Zeitpunkten zu analysieren. Für kategoriale Daten wird der exakte Fisher-Test verwendet. Die Varianzanalyse mit wiederholten Messungen (ANOVA) wird für kontinuierliche parametrische Variablen verwendet und die Unterschiede werden durch den Post-hoc-Bonferroni-Test korrigiert. Der Kruskal-Wallis-Test wird für Intergruppenvergleiche für nichtparametrische Werte durchgeführt und post-hoc-paarweise Vergleiche wurden unter Verwendung des Wilcoxon-Rang-Summen-T-Tests durchgeführt. Die Daten werden als Mittelwert (SD), Zahl (Prozentsatz) oder Median [Bereich] ausgedrückt. Ein p-Wert <0,05 gilt als statistische Signifikanz.