Kontrolowane infuzje o niskiej zawartości remifentanylu w kardiochirurgii

Skrócenie czasu do ekstubacji tchawicy, a co za tym idzie czasu trwania pooperacyjnej wentylacji mechanicznej, mogłoby zmniejszyć powikłania pooperacyjne, poprawić rokowanie pacjentów, skrócić czas pobytu na oddziale intensywnej terapii (OIOM) i obniżyć koszty leczenia.

Chociaż wykazano, że znieczulenie sercowe dużymi dawkami opioidów zapewnia stabilność hemodynamiczną i odpowiednią głębokość znieczulenia w odpowiedzi na stymulację nocyceptywną, może to powodować opóźniony powrót do zdrowia i wydłużenie czasu trwania wentylacji pooperacyjnej oraz (długość pobytu na OIT.

Oparte na farmakokinetyce systemy infuzji leków, wlewu kontrolowanego celowo (TCI), mogą szybko i łatwo umożliwiać zmiany i utrzymanie stałego stężenia we krwi dożylnych leków znieczulających. Wykazaliśmy, że zastosowanie TCI sufentanylu w stężeniu w miejscu działania (Ce) od 0,2 do 0,3 ng/ml podczas TCI znieczulenia propofolem do operacji zastawek skróciło czas do wyzdrowienia klinicznego i ekstubacji.

Remifentanyl, krótko działający agonista receptora opioidowego, którego okres półtrwania w zależności od kontekstu wynosi od 3 do 5 minut, co pozwala na szybkie wybudzenie ze znieczulenia, nawet po kilkugodzinnym wlewie. W porównaniu z sufentanylem (0,03 do 0,04 µg/kg/min), zastosowanie remifentanylu (0,5 do 1,0 µg/kg/min) podczas znieczulenia propofolem poprawiło powrót funkcji płuc i skróciło czas pobytu w szpitalu pooperacyjnym po wszczepieniu pomostów aortalno-wieńcowych (CABG ).

Ponadto TCI remifentanylu przy Ce 1,5-5,0 ng/ml jest skuteczniejszy niż infuzja o stałej szybkości w hamowaniu odpowiedzi stresowej i utrzymaniu równowagi autonomicznego układu nerwowego serca podczas CABG bez użycia pompy. Podobnie najniższe Ce remifentanylu zastosowane w innym badaniu pamięci jawnej i utajonej podczas operacji kardiochirurgicznej pod TCI propofol wynosiły od 2 do 4 ng/ml.

Podczas gdy inni stosowali szeroki zakres remifentanylu Ce od 2 do 10 ng/ml. Jednak zastosowanie wyższego Ce remifentanylu wynoszącego 7 ng/ml (odpowiednik 0,3 ng/kg/min) wiązało się z dłuższym czasem do ekstubacji niż dla Ce sufentanylu wynoszącego 0,3 ng/ml (256 (92) vs. 161,9 (32,9) min). To wyklucza korzystne unikalne właściwości farmakokinetyczne remifentanylu. Tak więc zastosowanie kontrolowanych wlewów remifentanylu o niskim poziomie docelowym mogłoby skrócić czas ekstubacji i zmniejszyć całkowity koszt środków znieczulających.

Stawiamy hipotezę, że stosowanie niskiego docelowego poziomu remifentanylu Ce podczas TCI znieczulenia propofolem do operacji kardiochirurgicznych może skrócić czas do ekstubacji tchawicy.

Osoby badane zostaną losowo przydzielone do 3 grup poprzez wylosowanie kolejno ponumerowanych zapieczętowanych nieprzezroczystych kopert, z których każda zawiera wygenerowany przez oprogramowanie kod losowy.

Pacjenci będą monitorowani za pomocą pulsoksymetru, 5-odprowadzeniowego elektrokardiografu (odprowadzenia II i V5) z ciągłą rejestracją odcinka ST, pomiarami średniego ciśnienia tętniczego krwi promieniowej (MAP), pomiarami końcowo-wydechowego stężenia dwutlenku węgla, centralnym cewnikiem żylnym lub płucnym cewnik do tętnicy (według uznania prowadzącego anestezjologa) oraz pomiary temperatury w odbycie i nosogardzieli. Istotne odpowiedzi niedokrwienne definiowane jako odwracalne zmiany odcinka ST w stosunku do wartości wyjściowych, tj. obniżenie odcinka ST o ≥1 mV lub uniesienie odcinka ST o ≥2 mV, które utrzymywało się przez ≥1 minutę. Entropia odpowiedzi (RE) i entropia stanu (SE) będą monitorowane przez zastosowanie elektrod entropijnych (Datex-Ohmeda Division, Instrumentarium Corporation, Helsinki, Finlandia) zgodnie z zaleceniami producenta.

Niezależny anestezjolog, który nie jest zaangażowany w zbieranie danych pacjenta, zainicjuje podawanie remifentanylu Ce (model Minto i wsp.) zgodnie z kodem randomizacji pacjenta i może miareczkować docelowe dawki propofolu i remifentanylu Ce oraz podawać leki wazoaktywne w razie potrzeby. Po preoksygenacji indukcja znieczulenia poprzez jednoczesne docelowe wlewy propofolu i remifentanylu z wykorzystaniem systemu TCI z pompami strzykawkowymi (Injectomat TIVA Agilia, Fresenius Kabi, Francja).

Docelowy propofol Ce (model Schnidera i wsp. 13) rozpocznie się od 1,0 µg/ml i będzie miareczkowany stopniowo o 0,5 µg/ml co 3 minuty, aż do utraty przytomności i do momentu, gdy SE <50 i różnica <10 między RE i SE (RE-SE) zostanie osiągnięty. Cisatrakurium w dawce 0,2 mg/kg zostanie podane w celu ułatwienia intubacji dotchawiczej, a płuca będą wentylowane frakcją wdychanego tlenu wynoszącą 0,5 w celu utrzymania normokapnii. Rejestrowany będzie czas od indukcji do intubacji.

Znieczulenie będzie podtrzymywane poprzez zmianę propofolu Ce w krokach co 0,5 µg/ml (zakres 1-4,5 µg/ml) co 3 minuty, jeśli jest to konieczne do utrzymania SE <50, różnicy RE-SE <10 oraz MAP i częstości akcji serca (HR), które są ≤20% wartości wyjściowych. Remifentanyl Ce zostanie zwiększony maksymalnie o 3 przyrosty po 0,5 ng/ml, gdy SE wynosi >50, różnica RE-SE >10, a MAP i HR wynoszą ≥20% wartości wyjściowych, pomimo docelowej dawki propofolu Ce >4,5 µg/ml. Kiedy SE wynosi <50, a różnica RE-SE <10, propofol Ce będzie stopniowo zmniejszany do ≥1 µg/ml, a następnie stopniowe zmniejszanie Ce remifentanylu o 0,5 ng/ml, aż do uzyskania randomizowanej Ce . Na podstawie naszego badania pilotażowego autorzy uznali, że stosowanie remifentanylu Ce w dawkach zwiększanych o 0,5 ng/ml osłabiłoby entropię i reakcje hemodynamiczne na szkodliwe bodźce. Autorzy spodziewali się, że 4 dawki remifentanylu Ce po 0,5 ng/ml podwoją szybkość infuzji w grupie otrzymującej Ce 1-ng/ml do 2 ng/ml ([0,5 ng/ml x 4] + 1 ng/ml). HR i MAP utrzymają się w granicach 20% wartości wyjściowych dzięki osiągnięciu odpowiedniej głębokości znieczulenia (SE <50 i różnica RE-SE <10), optymalnej analgezji oraz podaniu nitrogliceryny w dawce 0,05 mg i esmololu w dawce 20 mg. Cisatrakurium w dawce od 1 do 3 µg/kg/min stosowano w celu utrzymania relaksacji chirurgicznej. Wszyscy pacjenci otrzymają kwas traneksamowy, 50 mg/kg.

Lekkie znieczulenie definiuje się jako epizod z wartościami SE >50 i/lub wartościami MAP i HR >20% powyżej wartości wyjściowych, który trwał >3 kolejne minuty. Rejestrowane będą przypadki lekkiego znieczulenia w odpowiedzi na intubację, nacięcie skóry, sternotomię, maksymalne rozwarcie mostka i umieszczenie drutu mostkowego.

Kontrola hemodynamiczna zostanie wystandaryzowana zgodnie z protokołem autorów. Niedociśnienie (zdefiniowane jako >20% spadek średniego wyjściowego MAP) będzie leczone bolusami płynów, 200 µg fenylefryny, 5 mg efedryny lub 5 µg epinefryny, w zależności od potrzeb. Nadciśnienie (definiowane jako >20% wzrost średniej wyjściowej MAP) będzie leczone poprzez pogłębienie znieczulenia i podanie dawki nitrogliceryny 0,05 mg lub labetalolu 20 mg. Tachykardia (zdefiniowana jako >20% wzrost średniego wyjściowego HR) będzie leczona esmololem w dawce 20 mg.

Wszystkie operacje będą wykonywane przez tych samych chirurgów. Heparyna w dawce 300 j.m./kg zostanie podana w celu uzyskania aktywowanego czasu krzepnięcia >480 sekund. Zastosowany zostanie standaryzowany hipotermiczny krążek pozaustrojowy (CPB). Docelowe propofol Ce i remifentanyl Ce będą kontynuowane przez całą operację i CPB bez żadnych dalszych korekt ze względu na CPB per se. Przed oddzieleniem od CPB wszyscy pacjenci zostaną ponownie ogrzani do temperatury rektalnej 36°C iw razie potrzeby zostaną użyte dobutamina, epinefryna, noradrenalina i nitrogliceryna. Heparyna zostanie zneutralizowana siarczanem protaminy.

Wlew cisatrakurium zostanie przerwany i po uzyskaniu chirurgicznej homeostazy zostanie podana dożylnie morfina w dawce 0,1 mg/kg. Docelowy remifentanyl Ce i propofol Ce zostaną wycofane po zamknięciu skóry.

Wskaźniki HR, MAP oraz sercowego i ogólnoustrojowego oporu naczyniowego będą rejestrowane przed (linia wyjściowa) i 15 minut po intubacji dotchawiczej, 15 minut po nacięciu skóry, 15 minut po sternotomii oraz 15 i 45 minut po odstawieniu CPB. Pacjenci będą przenoszeni na oddział intensywnej terapii (OIOM) w stanie wentylacji z wykorzystaniem zsynchronizowanego przerywanego trybu wymuszonego lub trybu wspomagania ciśnieniowego.

Analgezję pooperacyjną zapewni dożylny paracetamol, lornoksykam i analgezja kontrolowana przez pacjenta (PCA), 1 mg morfiny, z przerwą blokującą wynoszącą 8 minut i maksymalnym 4-godzinnym limitem 30 mg.

Kryteria ekstubacji obejmowały czujność, współczynnik ciągu czterech ≥0,9, oddychanie spontaniczne z objętością oddechową >5 ml/kg, częstość oddechów >10 i <28 oddechów/min, maksymalne ciśnienie wdechowe ≤-20 cm H2O, stabilna hemodynamika bez dużych dawek leków inotropowych lub ciężkich zaburzeń rytmu, krwawienia <100 ml/h, temperatura głęboka >35,5°C, wydalanie moczu >0,5 ml/kg/h, ciśnienie dwutlenku węgla w tętnicach ≤45 mmHg, ciśnienie tlenu we krwi > 100 mmHg, a frakcja wdychanego tlenu <0,5. Próbki krwi zostaną pobrane przed CPB oraz 3, 12, 24 i 48 godzin po CPB w celu zmierzenia poziomu troponiny sercowej I.

Śródoperacyjna wyraźna świadomość zostanie oceniona w drugim dniu po operacji, zadając pacjentowi 3 proste pytania w standardowym wywiadzie: Jaka była ostatnia rzecz, którą pamiętasz, która wydarzyła się przed pójściem spać? Jaka jest pierwsza rzecz, którą pamiętasz po przebudzeniu? Czy śniłeś lub miałeś jakieś inne doświadczenia podczas snu?

Niezależny badacz, zaślepiony na grupy badawcze, który nie jest zaangażowany w zarządzanie pacjentami, zbierze dane pacjenta.

Obliczenie wielkości próbki:

Analiza mocy a priori opublikowanych danych wykazała, że ​​średni czas do ekstubacji tchawicy po remifentanylu, 7 ng/ml, o rozkładzie normalnym, wynosił 256 minut (SD, 92 min). Analiza mocy a priori wykazała, że ​​wielkość próby 23 dla każdej grupy była wystarczająco duża, aby wykryć 35% zmiany w czasie do ekstubacji po podaniu remifentanylu Ce, 7 ng/ml, z błędem typu I wynoszącym 0,017 (0,05 /3 możliwe porównania) i moc 90%. Ta wielkość próby została zwiększona o 10%, aby zrekompensować pacjentom odpadnięcie podczas badania.

Ze względu na zmianę naszego protokołu w 2015 r. w celu porównania niskich stężeń remifentanylu Ce 1, 2 i 3 ng/ml zamiast rozważanych wcześniej 3 wyższych stężeń (2, 5 i 7 ng/ml) ze względu na odnotowany istotny kompromis hemodynamiczny które wymagały intensywnego stosowania leków inotropowych/wazopresyjnych, to wcześniej rozważane obliczenie wielkości próby nie może być już aktualne. W ten sposób zrekrutowaliśmy przypadki w badaniu pilotażowym.

Badanie pilotażowe wykazało, że średni czas do ekstubacji tchawicy o rozkładzie normalnym po remifentanylu, 3 ng/ml, wynosił 39 minut (SD, 14,92 min). Analiza mocy a priori wykazała, że ​​próbka o wielkości 21 dla każdej grupy była wystarczająco duża, aby wykryć 15-minutową różnicę w czasie do ekstubacji po podaniu remifentanylu Ce, 3 ng/ml, z błędem typu I wynoszącym 0,017 (0,05 /3 możliwe porównania) i moc 90%. Ta wielkość próby została zwiększona o 10%, aby uwzględnić pacjentów, którzy rezygnują z udziału w badaniu.

Analiza statystyczna

Dane zostaną przetestowane pod kątem normalności za pomocą testu Kołmogorowa-Smirnowa. Analiza wariancji z powtarzanymi pomiarami zostanie wykorzystana do analizy seryjnych zmian w danych pacjenta w różnych momentach. Dokładny test Fishera zostanie zastosowany dla danych kategorycznych. Analiza wariancji z powtarzanymi pomiarami (ANOVA) zostanie zastosowana dla ciągłych zmiennych parametrycznych, a różnice zostaną skorygowane za pomocą testu post hoc Bonferroniego. Test Kruskala-Wallisa zostanie przeprowadzony dla porównań międzygrupowych dla wartości nieparametrycznych, a porównania parami post hoc przeprowadzono za pomocą testu t sumy rang Wilcoxona. Dane zostaną wyrażone jako średnie (SD), liczbowe (procentowe) lub mediana [zakres]. Wartość p <0,05 uważa się za reprezentującą istotność statystyczną.