Lavt Remifentanil Target-kontrollerede infusioner til hjertekirurgi

Reduktion af tiden til tracheal ekstubation og dermed varigheden af ​​postoperativ mekanisk ventilation kan mindske postoperative komplikationer, forbedre patienternes udfald, forkorte intensivafdelingen (ICU) ophold og reducere omkostningerne ved behandling.

Selvom højdosis opioid-hjerteanæstesi har vist sig at give hæmodynamisk stabilitet og tilstrækkelig dybde af anæstesi som reaktion på nociceptiv stimulering, kan det forårsage forsinket restitution og forlængelse af varigheden af ​​postoperativ ventilationsstøtte og (ICU-opholdslængde.

De farmakokinetisk baserede lægemiddelinfusionssystemer, target-controlled infusion (TCI), kan hurtigt og nemt muliggøre ændringer og opretholdelse af en konstant blodkoncentration af intravenøse anæstetika. Vi påviste, at brugen af ​​en TCI af sufentanil ved effekt-sted-koncentrationer (Ce) fra 0,2 til 0,3 ng/ml under TCI af propofol anæstesi til ventilkirurgi forkortede tiderne til klinisk genopretning og ekstubation.

Remifentanil, en korttidsvirkende opioidreceptoragonist med en kontekstfølsom halveringstid på 3 til 5 minutter, hvilket tillader hurtig fremkomst fra anæstesi, selv efter en infusion på flere timer. Sammenlignet med sufentanil (0,03 til 0,04 µg/kg/min) forbedrede brugen af ​​remifentanil (0,5 til 1,0 µg/kg/min) under propofol-anæstesi genopretning af lungefunktionen og forkortede postoperativ hospitalsindlæggelse efter koronararterie-bypasstransplantation (CABG) ).

Endvidere en TCI for remifentanil ved Ce på 1,5-5,0 ng/ml er mere effektiv end en infusion med konstant hastighed til hæmning af stressreaktionen og opretholdelse af balancen i det kardiale autonome nervesystem under off-pump CABG. Tilsvarende var den laveste remifentanil Ce anvendt i en anden undersøgelse af eksplicit og implicit hukommelse under hjertekirurgi under TCI propofol 2 til 4 ng/ml.

Mens andre brugte en bred vifte af remifentanil Ce fra 2 til 10 ng/ml. Imidlertid var brugen af ​​højere remifentanil Ce på 7 ng/ml (svarende til 0,3 ng/kg/min) forbundet med længere tid til ekstubation end sufentanil Ce på 0,3 ng/ml (256 (92) vs. 161,9 (32,9) min.). Dette udelukker de gunstige unikke farmakokinetiske egenskaber ved remifentanil. Således kunne brugen af ​​lavt mål kontrollerede infusioner af remifentanil give hurtigere tid til ekstubering og reducere de samlede omkostninger ved anæstetika.

Vi antager, at brug af lav remifentanil mål-kontrolleret Ce under TCI af propofol anæstesi til hjertekirurgi kan reducere tiden til tracheal ekstubation.

Forsøgspersonerne vil blive fordelt tilfældigt i de 3 grupper ved at tegne sekventielt nummererede forseglede uigennemsigtige konvolutter, der hver indeholdt en softwaregenereret randomiseringskode.

Patienterne vil blive overvåget af et pulsoximeter, 5-aflednings elektrokardiograf (afledninger II og V5) med kontinuerlig ST-segmentregistrering, målinger af radialt middelarterielt blodtryk (MAP), målinger af kuldioxid end-tidal, et centralt venekateter eller pulmonal. arteriekateter (efter den behandlende anæstesiologs skøn), og rektal- og nasopharyngeal temperaturmålinger. Signifikante iskæmiske responser defineret som reversible ST-segmentændringer fra baseline, nemlig en ≥1-mV ST-segmentdepression eller en ≥2-mV ST-segmentforhøjelse, der varede i ≥1 minut. Responsentropi (RE) og tilstandsentropi (SE) vil blive overvåget ved at anvende entropielektroder (Datex-Ohmeda Division, Instrumentarium Corporation, Helsinki, Finland) i henhold til producentens anbefalinger.

En uafhængig anæstesilæge, som ikke er involveret i indsamling af patientdata, vil påbegynde remifentanil Ce (modellen af ​​Minto et al) i henhold til patientens randomiseringskode og får lov til at titrere målpropofolen og remifentanil Ce og administrere vasoaktiv medicin efter behov. Efter præoxygenering, anæstesi-induktion ved samtidige målpropofol- og remifentanil-infusioner ved hjælp af TCI-systemet med sprøjtepumper (Injectomat TIVA Agilia, Fresenius Kabi, Frankrig).

Målpropofol Ce (model af Schnider et al 13) vil blive initieret ved 1,0 µg/ml og titreret trinvist med 0,5 µg/ml hvert 3. minut indtil bevidstløshed og indtil en SE <50 og en forskel <10 mellem RE og SE (RE-SE) vil blive opnået. Cisatracurium, 0,2 mg/kg, vil blive givet for at lette tracheal intubation, og lungerne vil ventileres med en brøkdel af indåndet ilt på 0,5 for at opretholde normocapni. Tiden fra induktion til intubation vil blive registreret.

Anæstesi vil blive opretholdt ved at ændre propofol Ce i intervaller på 0,5 µg/mL (interval, 1-4,5 µg/ml) hvert 3. minut efter behov for at opretholde en SE <50, RE-SE forskel <10 og MAP og hjertefrekvens (HR), der er ≤20 % af basislinjeværdierne. Remifentanil Ce øges med maksimalt 3 trin på 0,5 ng/mL, når SE er >50, RE-SE forskel er >10, og MAP og HR er ≥20 % af basislinjeværdierne på trods af en målpropofol Ce >4,5 µg/ml. Når SE er <50, og RE-SE forskellen er <10, vil propofol Ce gradvist blive reduceret til ≥1 µg/mL, efterfulgt af gradvise fald i remifentanil Ce med 0,5 ng/mL, indtil det randomiserede Ce vil blive opnået . Baseret på vores pilotundersøgelse mente forfatterne, at brug af 0,5 ng/ml intervaller i remifentanil Ce ville hæmme entropien og hæmodynamiske reaktioner på skadelige stimuli. Forfatterne forventede, at 4 remifentanil Ce-stigninger på 0,5 ng/ml ville fordoble infusionshastigheden i Ce 1-ng/ml-gruppen til 2 ng/mL ([0,5 ng/mL x 4] + 1 ng/mL). HR og MAP vil holdes inden for 20 % af basislinjeværdierne ved at opnå en passende dybde af anæstesi (SE <50 og RE-SE forskel <10), optimal analgesi og administration af nitroglycerin, 0,05 mg, og esmolol, 20 mg. Cisatracurium, 1 til 3 µg/kg/min, blev brugt til at opretholde kirurgisk afslapning. Alle patienter vil modtage tranexamsyre, 50 mg/kg.

Let anæstesi er defineret som en episode med SE-værdier >50 og/eller MAP- og HR-værdier >20 % over baseline, der varede i >3 på hinanden følgende minutter. Forekomsten af ​​let anæstesi som reaktion på intubation, hudsnit, sternotomi, maksimal spredning af brystbenet og placering af sternaltråd vil blive registreret.

Hæmodynamisk kontrol vil blive standardiseret i henhold til forfatternes protokol. Hypotension (defineret som >20 % fald i gennemsnitlig baseline MAP) vil blive behandlet med bolus af væsker, phenylephrin 200 µg, efedrin 5 mg eller epinephrin, 5 µg, efter behov. Hypertension (defineret som >20 % stigning i gennemsnitlig baseline MAP) vil blive behandlet ved uddybning af anæstesi og indgivelse af doser af nitroglycerin, 0,05 mg, eller labetalol, 20 mg. Takykardi (defineret som >20 % stigning i gennemsnitlig baseline HR) vil blive behandlet med esmolol, 20 mg.

Alle operationer vil blive udført af de samme kirurger. Heparin, 300 IE/kg, vil blive givet for at opnå en aktiveret koagulationstid >480 sekunder. En standardiseret hypotermisk kardiopulmonal bypass (CPB) vil blive brugt. Målpropofol Ce og remifentanil Ce vil blive videreført under hele operationen og CPB uden yderligere justeringer på grund af CPB i sig selv. Før adskillelse fra CPB vil alle patienter blive genopvarmet til en rektal temperatur på 36°C, og dobutamin, epinephrin, noradrenalin og nitroglycerin vil blive brugt efter behov. Heparin vil blive neutraliseret med protaminsulfat.

Cisatracurium-infusionen vil blive afbrudt, og morfin 0,1 mg/kg vil blive administreret intravenøst, efter at kirurgisk homeostase er opnået. Target remifentanil Ce og propofol Ce vil blive afbrudt efter hudlukning.

HR-, MAP- og hjerte- og systemisk vaskulær modstandsindeks vil blive registreret før (baseline) og 15 minutter efter endotracheal intubation, 15 minutter efter hudincision, 15 minutter efter sternotomi og 15 og 45 minutter efter seponering af CPB. Patienter vil blive overført til intensivafdelingen (ICU) i ventileret tilstand ved brug af den synkroniserede intermitterende obligatoriske tilstand eller trykstøttetilstanden.

Postoperativ analgesi vil blive givet med intravenøs paracetamol, lornoxicam og patientkontrolleret analgesi (PCA), morfin 1 mg, med et lockout-interval på 8 minutter og en maksimal 4-timers grænse på 30 mg.

Ekstubationskriterier omfattede årvågenhed, et tog-af-fire-forhold ≥0,9, spontan vejrtrækning med et tidalvolumen >5 mL/kg, respirationsfrekvenser >10 og <28 vejrtrækninger/min, et maksimalt inspiratorisk tryk ≤-20 cm H2O, stabil hæmodynamik uden høje doser inotropisk støtte eller alvorlige arytmier, blødning <100 mL/t, en kernetemperatur >35,5°C, en urinproduktion >0,5 mL/kg/h, en arteriel kuldioxidspænding ≤45 mmHg, en arteriel iltspænding > 100 mmHg, og en brøkdel af indåndet ilt <0,5. Blodprøver vil blive udtaget før CPB og 3, 12, 24 og 48 timer efter CPB for at måle troponin I-niveauer i hjertet.

Intraoperativ eksplicit bevidsthed vil blive vurderet på den anden postoperative dag ved at stille patienterne 3 enkle spørgsmål i et standardinterview: Hvad var det sidste du husker skete før du lagde dig til at sove? Hvad er det første, du husker, der skete, da du vågnede? Har du drømt eller haft andre oplevelser, mens du sov?

En uafhængig investigator, der er blindet over for de undersøgelsesgrupper, som ikke er involveret i patientbehandlingen, vil indsamle patientdataene.

Beregning af prøvestørrelse:

A priori effektanalyse af de publicerede data viste, at den normalfordelte middeltid til tracheal ekstubation efter remifentanil, 7 ng/ml, var 256 minutter (SD, 92 min). En a priori effektanalyse indikerede, at en prøvestørrelse på 23 for hver gruppe var tilstrækkelig stor til at detektere 35 % ændringer i tiden til ekstubation efter administration af remifentanil Ce, 7 ng/ml, med en type-I fejl på 0,017 (0,05) /3 mulige sammenligninger) og en styrke på 90 %. Denne stikprøvestørrelse blev øget med 10 % for at kompensere for patienter, der faldt fra under undersøgelsen.

I lyset af vores ændring af vores protokol i 2015 for at sammenligne den lave remifentanil Ce 1, 2 og 3 ng/ml i stedet for de tidligere betragtede 3 højere koncentrationer (2, 5 og 7 ng/ml) på grund af det bemærkede signifikante hæmodynamiske kompromis som krævede høj brug af inotroper/vasopressorer, kan denne tidligere betragtede prøvestørrelsesberegning ikke længere være gyldig. Således rekrutterede vi cases i en pilotundersøgelse.

Et pilotstudie viste, at den normalfordelte middeltid til tracheal ekstubation efter remifentanil, 3 ng/ml, var 39 minutter (SD, 14,92 min). En a priori power-analyse indikerede, at en prøvestørrelse på 21 for hver gruppe var tilstrækkelig stor til at detektere 15 minutters forskel i tiden til ekstubation efter administration af remifentanil Ce, 3 ng/ml, med en type-I fejl på 0,017 (0,05) /3 mulige sammenligninger) og en styrke på 90 %. Denne prøvestørrelse blev øget med 10 % for at tage højde for patienter, der faldt fra under undersøgelsen.

Statistisk analyse

Dataene vil blive testet for normalitet ved hjælp af Kolmogorov-Smirnov-testen. Variansanalyse med gentagne foranstaltninger vil blive brugt til at analysere serielle ændringer i patientdata på forskellige tidspunkter. Fishers eksakte test vil blive brugt til kategoriske data. Variansanalyse med gentagne mål (ANOVA) vil blive brugt til kontinuerlige parametriske variabler, og forskellene vil blive korrigeret ved post hoc Bonferroni-testen. Kruskal-Wallis-testen vil blive udført for intergruppesammenligninger for ikke-parametriske værdier, og post hoc parvise sammenligninger blev udført ved hjælp af Wilcoxon rank-sum t-testen. Dataene vil blive udtrykt som middelværdi (SD), antal (procent) eller median [interval]. En p-værdi <0,05 anses for at repræsentere statistisk signifikans.