Infusioni controllate a basso target di remifentanil per cardiochirurgia

Ridurre il tempo di estubazione tracheale e quindi la durata della ventilazione meccanica postoperatoria potrebbe ridurre le complicanze postoperatorie, migliorare l'esito dei pazienti, accorciare la degenza in unità di terapia intensiva (ICU) e ridurre il costo del trattamento.

Sebbene l'anestesia cardiaca con oppioidi ad alte dosi abbia dimostrato di fornire stabilità emodinamica e un'adeguata profondità dell'anestesia in risposta alla stimolazione nocicettiva, può causare un recupero ritardato e un allungamento della durata del supporto ventilatorio postoperatorio e della degenza in terapia intensiva.

I sistemi di infusione di farmaci basati sulla farmacocinetica, l'infusione controllata dall'obiettivo (TCI), possono rapidamente e facilmente consentire modifiche e mantenimento di una concentrazione ematica costante di farmaci anestetici per via endovenosa. Abbiamo dimostrato che l'uso di un TCI di sufentanil a concentrazioni al sito dell'effetto (Ce) da 0,2 a 0,3 ng/mL durante TCI dell'anestesia con propofol per la chirurgia valvolare ha ridotto i tempi di recupero clinico e di estubazione.

Remifentanil, un agonista del recettore degli oppioidi a breve durata d'azione con un tempo di dimezzamento sensibile al contesto da 3 a 5 minuti che consente una rapida emergenza dall'anestesia, anche dopo un'infusione di diverse ore. Rispetto al sufentanil (da 0,03 a 0,04 µg/kg/min), l'uso di remifentanil (da 0,5 a 1,0 µg/kg/min) durante l'anestesia con propofol ha migliorato il recupero della funzione polmonare e ha ridotto la degenza ospedaliera postoperatoria dopo bypass coronarico (CABG) ).

Inoltre, un TCI di remifentanil a Ce di 1,5-5,0 ng/ml è più efficace di un'infusione a velocità costante nell'inibizione della risposta allo stress e nel mantenimento dell'equilibrio del sistema nervoso autonomo cardiaco durante il CABG off-pump. Allo stesso modo, il più basso Ce di remifentanil utilizzato in un altro studio sulla memoria esplicita e implicita durante la cardiochirurgia sotto TCI propofol era compreso tra 2 e 4 ng/ml.

Mentre altri hanno utilizzato un'ampia gamma di remifentanil Ce da 2 a 10 ng/ml. Tuttavia, l'uso di una Ce di remifentanil più alta di 7 ng/ml (equivalente a 0,3 ng/kg/min) è stato associato a un tempo di estubazione più lungo rispetto a una Ce di sufentanil di 0,3 ng/ml (256 (92) vs. 161,9 (32,9) min, rispettivamente). Ciò preclude le favorevoli caratteristiche farmacocinetiche uniche di remifentanil. Pertanto, l'uso di infusioni controllate a basso target di remifentanil potrebbe consentire tempi di estubazione più rapidi e ridurre il costo complessivo degli anestetici.

Ipotizziamo che l'uso di un basso Ce target controllato da remifentanil durante TCI dell'anestesia con propofol per la cardiochirurgia possa ridurre il tempo di estubazione tracheale.

I soggetti verranno assegnati in modo casuale nei 3 gruppi estraendo buste opache sigillate numerate in sequenza che contenevano ciascuna un codice di randomizzazione generato dal software.

I pazienti saranno monitorati da un pulsossimetro, un elettrocardiografo a 5 derivazioni (derivazioni II e V5) con registrazione continua del segmento ST, misurazioni della pressione arteriosa media radiale (MAP), misurazioni dell'anidride carbonica di fine espirazione, un catetere venoso centrale o polmonare catetere arterioso (a discrezione dell'anestesista curante) e misurazioni della temperatura rettale e nasofaringea. Risposte ischemiche significative definite come cambiamenti reversibili del segmento ST rispetto al basale, vale a dire una depressione del segmento ST ≥1 mV o un sopraslivellamento del segmento ST ≥2 mV che è durato per ≥1 minuto. L'entropia di risposta (RE) e l'entropia di stato (SE) saranno monitorate applicando elettrodi di entropia (Datex-Ohmeda Division, Instrumentarium Corporation, Helsinki, Finlandia) secondo le raccomandazioni del produttore.

Un anestesista indipendente che non è coinvolto nella raccolta dei dati del paziente avvierà il remifentanil Ce (il modello di Minto et al) secondo il codice di randomizzazione del paziente ed è autorizzato a titolare il target di propofol e remifentanil Ce e a somministrare farmaci vasoattivi secondo necessità. Dopo la preossigenazione, induzione dell'anestesia mediante infusioni simultanee di propofol e remifentanil target utilizzando il sistema TCI con pompe a siringa (Injectomat TIVA Agilia, Fresenius Kabi, Francia).

Il bersaglio propofol Ce (modello di Schnider et al 13) sarà iniziato a 1,0 µg/mL e titolato gradualmente di 0,5 µg/mL ogni 3 minuti fino alla perdita di coscienza e fino a SE <50 e una differenza <10 tra RE e SE (RE-SE) sarà raggiunto. Verrà somministrato cisatracurio, 0,2 mg/kg, per facilitare l'intubazione tracheale, ei polmoni saranno ventilati con una frazione di ossigeno inspirato di 0,5 per mantenere la normocapnia. Verrà registrato il tempo dall'induzione all'intubazione.

L'anestesia verrà mantenuta modificando il propofol Ce con incrementi di 0,5 µg/mL (intervallo, 1-4,5 µg/mL) ogni 3 minuti, se necessario per mantenere un SE <50, una differenza RE-SE <10 e MAP e frequenza cardiaca (HR) che sono ≤20% dei valori basali. La Ce di remifentanil sarà aumentata di un massimo di 3 incrementi di 0,5 ng/mL quando SE è >50, la differenza RE-SE è >10 e MAP e HR sono ≥20% dei valori basali nonostante un propofol target Ce >4,5 µg/ml. Quando SE è <50 e la differenza RE-SE è <10, la Ce di propofol verrà ridotta gradualmente a ≥1 µg/mL, seguita da diminuzioni graduali di Ce di remifentanil di 0,5 ng/mL, fino al raggiungimento della Ce randomizzata . Sulla base del nostro studio pilota, gli autori hanno ritenuto che l'utilizzo di incrementi di 0,5 ng/mL in remifentanil Ce avrebbe attenuato l'entropia e le risposte emodinamiche agli stimoli nocivi. Gli autori si aspettavano che 4 incrementi di Ce di remifentanil di 0,5 ng/mL avrebbero raddoppiato la velocità di infusione nel gruppo Ce 1-ng/mL a 2 ng/mL ([0,5 ng/mL x 4] + 1 ng/mL). L'HR e la MAP saranno mantenuti entro il 20% dei valori basali raggiungendo un'adeguata profondità dell'anestesia (SE <50 e differenza RE-SE <10), analgesia ottimale e la somministrazione di nitroglicerina, 0,05 mg ed esmololo, 20 mg. Il cisatracurio, da 1 a 3 µg/kg/min, è stato utilizzato per mantenere il rilassamento chirurgico. Tutti i pazienti riceveranno acido tranexamico, 50 mg/kg.

L'anestesia leggera è definita come un episodio con valori SE >50 e/o MAP e valori HR >20% al di sopra del basale che è durato per >3 minuti consecutivi. Verranno registrate le incidenze di anestesia leggera in risposta a intubazione, incisione cutanea, sternotomia, massima diffusione sternale e posizionamento del filo sternale.

Il controllo emodinamico sarà standardizzato secondo il protocollo degli autori. L'ipotensione (definita come riduzione >20% della MAP basale media) sarà trattata con boli di liquidi, fenilefrina 200 µg, efedrina 5 mg o epinefrina, 5 µg, secondo necessità. L'ipertensione (definita come aumento> 20% della MAP basale media) sarà trattata mediante anestesia più profonda e somministrazione di dosi di nitroglicerina, 0,05 mg, o labetalolo, 20 mg. La tachicardia (definita come aumento >20% della FC media al basale) sarà trattata con esmololo, 20 mg.

Tutte le operazioni saranno eseguite dagli stessi chirurghi. Verrà somministrata eparina, 300 UI/kg, per ottenere un tempo di coagulazione attivato >480 secondi. Verrà utilizzato un bypass cardiopolmonare ipotermico standardizzato (CPB). L'obiettivo di propofol Ce e remifentanil Ce continuerà durante l'intervento chirurgico e il CPB senza ulteriori aggiustamenti a causa del CPB di per sé. Prima della separazione dal CPB, tutti i pazienti saranno riscaldati a una temperatura rettale di 36°C e dobutamina, epinefrina, norepinefrina e nitroglicerina saranno utilizzate secondo necessità. L'eparina sarà neutralizzata con protamina solfato.

L'infusione di cisatracurio verrà interrotta e la morfina 0,1 mg/kg verrà somministrata per via endovenosa dopo il raggiungimento dell'omeostasi chirurgica. Il bersaglio remifentanil Ce e propofol Ce sarà interrotto dopo la chiusura della pelle.

Gli indici HR, MAP e di resistenza vascolare cardiaca e sistemica verranno registrati prima (basale) e 15 minuti dopo l'intubazione endotracheale, 15 minuti dopo l'incisione cutanea, 15 minuti dopo la sternotomia e 15 e 45 minuti dopo l'interruzione del CPB. I pazienti verranno trasferiti all'unità di terapia intensiva (ICU) in uno stato ventilato utilizzando la modalità obbligatoria intermittente sincronizzata o la modalità di supporto della pressione.

L'analgesia postoperatoria sarà fornita da paracetamolo per via endovenosa, lornoxicam e analgesia controllata dal paziente (PCA), morfina 1 mg, con un intervallo di blocco di 8 minuti e un limite massimo di 4 ore di 30 mg.

I criteri di estubazione includevano vigilanza, rapporto treno-di-quattro ≥0,9, respiro spontaneo con un volume corrente >5 mL/kg, frequenze respiratorie >10 e <28 respiri/min, pressione inspiratoria massima ≤-20 cm H2O, emodinamica stabile senza alte dosi di supporto inotropo o gravi aritmie, sanguinamento <100 mL/h, temperatura interna >35,5°C, diuresi >0,5 mL/kg/h, tensione arteriosa di anidride carbonica ≤45 mmHg, tensione arteriosa di ossigeno > 100 mmHg e una frazione di ossigeno inspirato <0,5. I campioni di sangue verranno prelevati prima del CPB e 3, 12, 24 e 48 ore dopo il CPB per misurare i livelli di troponina I cardiaca.

La consapevolezza esplicita intraoperatoria sarà valutata il secondo giorno postoperatorio ponendo ai pazienti 3 semplici domande in un'intervista standard: qual è stata l'ultima cosa che ricordi di essere accaduta prima di andare a dormire? Qual è la prima cosa che ricordi di essere accaduta al risveglio? Hai sognato o hai avuto altre esperienze mentre dormivi?

Un investigatore indipendente all'oscuro dei gruppi di studio che non è coinvolto nella gestione dei pazienti raccoglierà i dati del paziente.

Calcolo della dimensione del campione:

L'analisi di potenza a priori dei dati pubblicati ha mostrato che il tempo medio normalmente distribuito all'estubazione tracheale dopo remifentanil, 7 ng/mL, era di 256 minuti (SD, 92 min). Un'analisi di potenza a priori ha indicato che una dimensione del campione di 23 per ciascun gruppo era sufficientemente ampia da rilevare variazioni del 35% nel tempo di estubazione dopo la somministrazione di remifentanil Ce, 7 ng/mL, con un errore di tipo I di 0,017 (0,05 /3 possibili confronti) e una potenza del 90%. Questa dimensione del campione è stata aumentata del 10% per compensare l'abbandono dei pazienti durante lo studio.

Alla luce della nostra modifica del nostro protocollo del 2015 per confrontare le basse concentrazioni di remifentanil Ce 1, 2 e 3 ng/ml piuttosto che le 3 concentrazioni più alte considerate in precedenza (2, 5 e 7 ng/ml) a causa del noto compromesso emodinamico significativo che richiedeva un uso elevato di inotropi/vasopressori, questo calcolo della dimensione del campione considerato in precedenza non può più essere valido. Così abbiamo reclutato casi in uno studio pilota.

Uno studio pilota ha mostrato che il tempo medio normalmente distribuito all'estubazione tracheale dopo remifentanil, 3 ng/mL, era di 39 minuti (SD, 14,92 min). Un'analisi di potenza a priori ha indicato che una dimensione del campione di 21 per ciascun gruppo era sufficientemente ampia da rilevare una differenza di 15 minuti nel tempo di estubazione dopo la somministrazione di remifentanil Ce, 3 ng/mL, con un errore di tipo I di 0,017 (0,05 /3 possibili confronti) e una potenza del 90%. Questa dimensione del campione è stata aumentata del 10% per tenere conto dell'abbandono dei pazienti durante lo studio.

Analisi statistica

I dati saranno testati per la normalità utilizzando il test di Kolmogorov-Smirnov. L'analisi della varianza per misure ripetute verrà utilizzata per analizzare i cambiamenti seriali nei dati del paziente in tempi diversi. Il test esatto di Fisher sarà utilizzato per i dati categorici. L'analisi della varianza per misure ripetute (ANOVA) sarà utilizzata per variabili parametriche continue e le differenze saranno corrette mediante il test di Bonferroni post hoc. Il test di Kruskal-Wallis verrà eseguito per i confronti tra gruppi per valori non parametrici e i confronti a coppie post hoc sono stati eseguiti utilizzando il test t della somma dei ranghi di Wilcoxon. I dati saranno espressi come media (SD), numero (percentuale) o mediana [intervallo]. Un valore p <0,05 è considerato rappresentativo della significatività statistica.