Låg Remifentanil Target-kontrollerade infusioner för hjärtkirurgi

Att minska tiden till trakeal extubation och därmed varaktigheten av postoperativ mekanisk ventilation kan minska postoperativa komplikationer, förbättra patienternas resultat, förkorta vistelsen på intensivvårdsavdelningen (ICU) och minska kostnaderna för behandling.

Även om hjärtanestesi med hög dos opioid har visat sig ge hemodynamisk stabilitet och adekvat anestesidjup som svar på nociceptiv stimulering, kan det orsaka försenad återhämtning och förlängning av varaktigheterna för postoperativt ventilationsstöd och (ICU:s vårdtid.

De farmakokinetiskt baserade läkemedelsinfusionssystemen, target-controlled infusion (TCI), kan snabbt och enkelt möjliggöra förändringar och upprätthålla en konstant blodkoncentration av intravenösa anestetika. Vi visade att användningen av en TCI av sufentanil vid effektställekoncentrationer (Ce) från 0,2 till 0,3 ng/ml under TCI av propofolanestesi för ventilkirurgi förkortade tiderna till klinisk återhämtning och extubation.

Remifentanil, en kortverkande opioidreceptoragonist med en kontextkänslig halveringstid på 3 till 5 minuter som tillåter snabb uppkomst från anestesi, även efter en infusion på flera timmar. Jämfört med sufentanil (0,03 till 0,04 µg/kg/min) förbättrade användningen av remifentanil (0,5 till 1,0 µg/kg/min) under propofolanestesi återhämtningen av lungfunktionen och förkortade postoperativ sjukhusvistelse efter kransartärbypasstransplantation (CABG) ).

Dessutom en TCI för remifentanil vid Ce på 1,5-5,0 ng/ml är effektivare än en infusion med konstant hastighet för hämning av stressresponsen och upprätthållande av balansen i hjärtats autonoma nervsystem under CABG från pumpen. På liknande sätt var den lägsta remifentanil Ce som användes i en annan studie av explicit och implicit minne under hjärtkirurgi under TCI propofol 2 till 4 ng/ml.

Medan andra använde ett brett spektrum av remifentanil Ce från 2 till 10 ng/ml. Användningen av högre remifentanil Ce på 7 ng/ml (motsvarande 0,3 ng/kg/min) var dock associerad med längre tid till extubation än sufentanil Ce på 0,3 ng/ml (256 (92) mot 161,9 (32,9) min respektive). Detta utesluter de gynnsamma unika farmakokinetiska egenskaperna hos remifentanil. Användningen av lågmålskontrollerade infusioner av remifentanil kan således ge snabbare tid till extubering och minska den totala kostnaden för anestetika.

Vi antar att användning av låg remifentanil-målkontrollerad Ce under TCI av propofolanestesi för hjärtkirurgi kan minska tiden till trakeal extubation.

Försökspersonerna kommer att fördelas slumpmässigt i de 3 grupperna genom att rita sekventiellt numrerade förseglade ogenomskinliga kuvert som var och en innehöll en mjukvarugenererad randomiseringskod.

Patienterna kommer att övervakas av en pulsoximeter, 5-avledningselektrokardiograf (avledningar II och V5) med kontinuerlig ST-segmentregistrering, mätningar av radiellt medelartärt blodtryck (MAP), koldioxidmätningar i sluttid, en central venkateter eller pulmonell artärkateter (enligt den behandlande narkosläkarens bedömning), och rektala och nasofaryngeala temperaturmätningar. Signifikanta ischemiska svar definierade som reversibla ST-segmentförändringar från baslinjen, nämligen en ≥1-mV ST-segmentdepression eller en ≥2-mV ST-segmentförhöjning som varade i ≥1 minut. Responsentropi (RE) och tillståndsentropi (SE) kommer att övervakas genom att applicera entropielektroder (Datex-Ohmeda Division, Instrumentarium Corporation, Helsingfors, Finland) enligt tillverkarens rekommendationer.

En oberoende narkosläkare som inte är involverad i att samla in patientdata kommer att initiera remifentanil Ce (modellen av Minto et al) enligt patientens randomiseringskod och tillåts titrera målpropofol och remifentanil Ce och administrera vasoaktiva läkemedel efter behov. Efter preoxygenering, anestesiinduktion genom samtidiga målpropofol- och remifentanil-infusioner med TCI-systemet med sprutpumpar (Injectomat TIVA Agilia, Fresenius Kabi, Frankrike).

Målpropofol Ce (modell av Schnider et al 13) kommer att initieras med 1,0 µg/ml och titreras stegvis med 0,5 µg/ml var 3:e minut tills medvetslöshet och tills en SE <50 och en skillnad <10 mellan RE och SE (RE-SE) kommer att uppnås. Cisatracurium, 0,2 mg/kg, kommer att ges för att underlätta trakeal intubation, och lungorna kommer att ventileras med en bråkdel av inandat syre på 0,5 för att upprätthålla normokapni. Tiden från induktion till intubation kommer att registreras.

Anestesin kommer att upprätthållas genom att byta propofol Ce i steg om 0,5 µg/ml (intervall, 1-4,5 µg/ml) var tredje minut efter behov för att bibehålla en SE <50, RE-SE-skillnad <10 och MAP och hjärtfrekvens (HR) som är ≤20 % av baslinjevärdena. Remifentanil Ce kommer att ökas med maximalt 3 steg om 0,5 ng/ml när SE är >50, RE-SE skillnaden är >10 och MAP och HR är ≥20 % av baslinjevärdena trots en målpropofol Ce >4,5 µg/ml. När SE är <50 och RE-SE skillnaden är <10, kommer propofol Ce att minska gradvis till ≥1 µg/ml, följt av gradvisa minskningar av remifentanil Ce med 0,5 ng/ml, tills det randomiserade Ce kommer att uppnås . Baserat på vår pilotstudie ansåg författarna att användning av 0,5-ng/ml-steg i remifentanil Ce skulle förtränga entropin och hemodynamiska svar på skadliga stimuli. Författarna förväntade sig att 4 remifentanil Ce-steg på 0,5 ng/ml skulle fördubbla infusionshastigheten i Ce 1-ng/ml-gruppen till 2 ng/ml ([0,5 ng/mL x 4] + 1 ng/ml). HR och MAP kommer att hållas inom 20 % av baslinjevärdena genom att uppnå ett adekvat anestesidjup (SE <50 och RE-SE-skillnad <10), optimal analgesi och administrering av nitroglycerin, 0,05 mg, och esmolol, 20 mg. Cisatracurium, 1 till 3 µg/kg/min, användes för att upprätthålla kirurgisk avslappning. Alla patienter kommer att få tranexamsyra, 50 mg/kg.

Lätt anestesi definieras som en episod med SE-värden >50 och/eller MAP- och HR-värden >20 % över baslinjen som varade i >3 minuter i följd. Förekomsten av lätt anestesi som svar på intubation, hudsnitt, sternotomi, maximal spridning av bröstbenet och placering av brösttråd kommer att registreras.

Hemodynamisk kontroll kommer att standardiseras enligt författarnas protokoll. Hypotension (definierad som >20 % minskning i genomsnittlig baslinje-MAP) kommer att behandlas med vätskebolus, fenylefrin 200 µg, efedrin 5 mg eller epinefrin, 5 µg, efter behov. Hypertoni (definierad som >20 % ökning av genomsnittlig baslinje-MAP) kommer att behandlas genom fördjupad anestesi och administrering av doser av nitroglycerin, 0,05 mg, eller labetalol, 20 mg. Takykardi (definierad som >20 % ökning av genomsnittlig baslinje-HR) kommer att behandlas med esmolol, 20 mg.

Alla operationer kommer att utföras av samma kirurger. Heparin, 300 IE/kg, kommer att ges för att uppnå en aktiverad koagulationstid >480 sekunder. En standardiserad hypotermisk kardiopulmonell bypass (CPB) kommer att användas. Målpropofol Ce och remifentanil Ce kommer att fortsätta under hela operationen och CPB utan några ytterligare justeringar på grund av CPB i sig. Innan separering från CPB kommer alla patienter att värmas upp till en rektal temperatur på 36°C och dobutamin, epinefrin, noradrenalin och nitroglycerin kommer att användas vid behov. Heparin kommer att neutraliseras med protaminsulfat.

Cisatracuriuminfusionen kommer att avbrytas och morfin 0,1 mg/kg kommer att administreras intravenöst efter att kirurgisk homeostas uppnåtts. Målremifentanil Ce och propofol Ce kommer att avbrytas efter att huden stängts.

HR-, MAP- och hjärt- och systemisk kärlresistensindex kommer att registreras före (baslinje) och 15 minuter efter endotrakeal intubation, 15 minuter efter hudsnitt, 15 minuter efter sternotomi och 15 och 45 minuter efter avslutad CPB. Patienterna kommer att överföras till intensivvårdsavdelningen (ICU) i ventilerat tillstånd med användning av det synkroniserade intermittenta obligatoriska läget eller tryckstödsläget.

Postoperativ analgesi kommer att tillhandahållas av intravenös paracetamol, lornoxikam och patientkontrollerad analgesi (PCA), morfin 1 mg, med ett lockoutintervall på 8 minuter och en maximal 4-timmarsgräns på 30 mg.

Extubationskriterier inkluderade vakenhet, ett tåg-av-fyra-förhållande ≥0,9, spontan andning med en tidalvolym >5 ml/kg, andningsfrekvens >10 och <28 andetag/min, ett maximalt inandningstryck ≤-20 cm H2O, stabil hemodynamik utan höga doser av inotropt stöd eller svåra arytmier, blödning <100 mL/h, en kärntemperatur >35,5°C, en urinproduktion >0,5 mL/kg/h, en arteriell koldioxidspänning ≤45 mmHg, en arteriell syrespänning > 100 mmHg, och en bråkdel av inandat syre <0,5. Blodprover kommer att tas före CPB och 3, 12, 24 och 48 timmar efter CPB för att mäta troponin I-nivåer i hjärtat.

Intraoperativ explicit medvetenhet kommer att bedömas den andra postoperativa dagen genom att ställa tre enkla frågor till patienterna i en standardintervju: Vad var det sista du minns som hände innan du somnade? Vad är det första du minns när du vaknade? Drömde du eller hade du några andra upplevelser när du sov?

En oberoende utredare som är blind för studiegrupperna och som inte är involverad i patienthanteringen kommer att samla in patientdata.

Provstorleksberäkning:

A priori effektanalys av publicerade data visade att den normalfördelade medeltiden till trakeal extubation efter remifentanil, 7 ng/ml, var 256 minuter (SD, 92 min). En a priori effektanalys visade att en provstorlek på 23 för varje grupp var tillräckligt stor för att detektera 35 % förändringar i tiden till extubation efter administrering av remifentanil Ce, 7 ng/ml, med ett typ-I-fel på 0,017 (0,05) /3 möjliga jämförelser) och en styrka på 90 %. Denna urvalsstorlek ökades med 10 % för att kompensera för patienter som hoppade av under studien.

Med tanke på att vi ändrade vårt protokoll 2015 för att jämföra den låga remifentanil Ce 1, 2 och 3 ng/ml snarare än de tidigare ansåg 3 högre koncentrationerna (2, 5 och 7 ng/ml) på grund av den noterade signifikanta hemodynamiska kompromissen som krävde hög användning av inotroper/vasopressorer, kan denna tidigare övervägda provstorleksberäkning inte längre vara giltig. Därför rekryterade vi fall i en pilotstudie.

En pilotstudie visade att den normalfördelade medeltiden till trakealextubation efter remifentanil, 3 ng/ml, var 39 minuter (SD, 14,92 min). En a priori effektanalys indikerade att en provstorlek på 21 för varje grupp var tillräckligt stor för att detektera 15 minuters skillnad i tiden till extubation efter administrering av remifentanil Ce, 3 ng/ml, med ett typ-I-fel på 0,017 (0,05) /3 möjliga jämförelser) och en styrka på 90 %. Denna provstorlek ökades med 10 % för att ta hänsyn till patienter som hoppade av under studien.

Statistisk analys

Data kommer att testas för normalitet med Kolmogorov-Smirnov-testet. Variansanalys med upprepade åtgärder kommer att användas för att analysera seriella förändringar i patientdata vid olika tidpunkter. Fishers exakta test kommer att användas för kategoriska data. Variansanalys av upprepade mått (ANOVA) kommer att användas för kontinuerliga parametriska variabler och skillnaderna kommer att korrigeras med post hoc Bonferroni-testet. Kruskal-Wallis-testet kommer att utföras för jämförelser mellan grupper för icke-parametriska värden och post-hoc parvisa jämförelser utfördes med Wilcoxon rank-summe t-test. Data kommer att uttryckas som medelvärde (SD), antal (procent) eller median [intervall]. Ett p-värde <0,05 anses representera statistisk signifikans.