调查脑容量变化与术后认知功能障碍之间关系的队列研究 (POCD-MRI)

背景：

考虑到西方世界许多国家的人口发展，七八十岁患者择期手术的麻醉护理在临床实践中是一个不断增长的实体。 老年患者大手术后经常观察到不同程度的认知衰退。 麻醉与老年患者痴呆症和脑萎缩之间的潜在关联存在争议。 然而，在麻醉师的术前就诊期间，患者表示害怕在手术后出现某种认知能力下降，并担心心理或神经系统的长期不良影响（例如， 记忆丧失）与麻醉有关。 临床医生几十年前就发现了这个问题，并将术后认知功能障碍 (POCD) 添加到老年患者常见的麻醉并发症列表中；然而，缺乏前瞻性临床数据，对 POCD 的病理生理学认识不足，迄今尚未描述预防策略或治疗方法。

一项研究报告称，在 60 岁或以上的手术患者中，术后认知功能障碍 (POCD) 的发生率为 41%。 在我们小组之前进行的一项研究中，多达 47% 的 65 岁以上患者在手术后一周出现 POCD。 在许多患者中，这是一个暂时性问题，但一些患者保留永久性缺陷，死亡率增加并对社会经济状况产生重要影响。 手术与长期认知能力下降之间的关联尚未确定；然而，出现术后谵妄（一种短暂但特别严重的 POCD 形式）的患者在术后数年内患痴呆症的风险增加。 然而，在队列随访研究中，POCD 的诊断本身并不代表痴呆症的重要危险因素。 术后认知能力下降的病理生理学仍不清楚。 然而，动物研究表明，手术引起的全身炎症反应与小胶质细胞激活和术后认知障碍有关。 此外，挥发性麻醉剂已被证明在细胞培养物中具有神经毒性，并且在一些动物实验中暴露于临床浓度的挥发性麻醉剂与术后认知能力下降有关。 最近对队列数据的回顾性分析表明，手术可能与患者脑容量的减少有关。 然而，由于这项研究的方法学限制，没有对萎缩和认知功能之间的潜在联系进行分析。

学习规划：

前瞻性队列研究

学习小组：

将研究两组患者。 本研究将招募 70 名接受大手术的患者，并招募 30 名健康的研究参与者（无手术干预）作为对照。 在所有患者中，将进行基线认知功能和结构 MRI 成像，包括确定与认知功能（海马体）相关的灰质体积。

• 第 1 组：手术组七氟醚 (n = 70)
• 第 2 组：对照组 (n = 30)

招聘：

手术组七氟醚（第 1 组）的研究参与者将被招募为巴塞尔大学医院的患者，巴塞尔大学医院是瑞士巴塞尔的三级医疗中心，与瑞士巴塞尔大学有关联。 将随机招募对照组（第 2 组）的研究参与者。

端点：

该研究的目标主要终点是 POCD 患者和非 POCD 患者之间海马体积随时间变化的差异。

次要终点是脑容量变化与认知功能变化之间的相关性。

麻醉管理：

麻醉将标准化（全身麻醉使用七氟烷和芬太尼进行维持，硫喷妥钠用于诱导，阿曲库铵或罗库溴铵用于神经肌肉阻滞）。 术中，将使用脑电图衍生指数（麻醉深度监测（双频指数 (BIS)，Aspect Medical Systems）和呼气末七氟烷浓度监测）来控制麻醉药的剂量。 此外，将应用术中双侧大脑近红外光谱 (NIRS) 监测（NIRO-200，Hamamatsu Photonics，日本）。 数据将使用 ICM+ 软件直接从监视器和麻醉机 (Dräger Perseus) 下载。

神经心理学评估：

认知评估测试组合 CERAD-Plus 与建立阿尔茨海默氏病注册中心一致 - 神经心理评估组合 (CERAD-NAB)、Trail Making 测试 A+B 和语音流畅性（s-words），以及测试为分析注意力的不同方面而开发的注意力表现 (TAP)，将在术前、术后 7 天、3 个月和 12 个月进行。 所有研究人员的培训和认知测试的监督将由巴塞尔大学医院的记忆诊所进行。 认知功能将使用 CERAD 总分以其人口统计学校正的形式进行量化。 将在以往工作的基础上对短期实践效果进行修正。

血液样本：

将在术前、术后 12 小时以及第 2 天和第 7 天从研究参与者身上采集血样，以确定 C 反应蛋白 (CRP)、白细胞介素 6 (IL-6)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 的水平). 血样将保存 1 年，以便进行其他测定。

人口统计、程序和主观患者数据：

• 年龄、性别和受教育年限。
• 概述的认知测试：CERAD-Plus（CERAD-NAB，Trail Making 测试 A+B，语音流畅性（s-词）），注意力表现测试 (TAP)，术前、术后 7 天、3 个月和 12 个月。
• 术前、术后 3 个月和 1 年的 Charlson 合并症评分
• 术前、术后 3 个月和 1 年的日常生活工具活动 (IADL)。
• 术前、术后 3 个月和 1 年的老年抑郁量表 (GDS)。
• 术前、术后 3 个月和 1 年的简短健康调查 (SF-36)。
• ASA 身体状况、麻醉类型和持续时间、手术类型和持续时间。
• 术后谵妄（混淆评估法；CAM）、重复手术和术后感染。
• 术前、术后 7 天、3 个月和 1 年在 VAS 量表 (0-10) 上对认知功能进行主观分级。
• 术后 7 天、3 个月和 1 年时认知功能变化的主观分级，采用五点李克特量表（更差、更差、相等、更好、更好）。
• 术后 7 天、3 个月和 1 年成功手术的主观分级（是/否）。
• 术前、术后 7 天、3 个月和 1 年的 VAS 量表 (0-10) 疼痛的主观分级。

磁共振成像 (MRI)：

MRI 将在术前、术后 3 个月和术后 1 年与认知功能测试的同一天进行。 将不给予静脉造影剂。 所有研究人员的培训和 MRI 评估，和/或 MRI 评估的监督，将由巴塞尔大学医院的神经放射科进行。 高分辨率解剖和弥散 MRI 将使用医院的 3T MAGNETOM Prisma™ MRI 扫描仪（西门子，瑞士苏黎世）进行。 对于我们最初的 MRI 分析，我们假设与轻度认知障碍 (MCI) 和阿尔茨海默病 (AD) 中描述的区域相同的区域与 POCD 相关。 我们将在这部分分析期间执行感兴趣区域 (ROI) 分析。 第二步，我们将进行全脑分析。

全脑 MRI 方案包括高分辨率三维 (3D)-T1（MPRAGE 序列，重复时间 (TR) = 1620 毫秒，回波时间 (TE) = 2.48 毫秒，192 片），巴塞尔大学医院的临床标准）和 3D-T2（SPACE 序列，TR = 3200 毫秒，TE = 408 毫秒，192 个切片）成像用于分割。 此外，将使用用于定量成像的扩散序列（DTI 序列、TR = 5800 毫秒、TE = 77 毫秒、50 个切片、64 个方向、8 B0）。 我们添加了一个二维 (2D)-PD/T2 加权序列（TSE 序列，TR = 4480 ms，TE1 = 9 ms，TE2 = 106 ms，46 个切片）用于诊断目的。 MRI 的总采集时间约为 24 分钟。

统计分析：

皮质重建和体积分割将使用 FreeSurfer 图像分析套件执行，该套件已记录并可免费在线下载 (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/)。 这些程序的技术细节在以前的出版物中有描述。

将使用感兴趣区域 (ROI) 分析比较（术前至术后 3 个月）海马体体积和基于体素的内侧颞叶体积测量结果以及颞叶和顶叶外侧关联区域。 定量成像结果将与 MRI 扫描同一天获得的 CERAD 总分表现相关联。 将计算体积变化（如果存在）与术中麻醉深度 (BIS) 和七氟醚给药剂量的关系，该剂量表示为年龄校正的最小肺泡浓度 (MAC) 当量乘以给药时间。 我们还将对多参数 MRI 数据使用多变量方法（体素多变量分析 (MANOVA) 和分类/预测程序），以建立患者神经心理学结果的最佳复合预测因子。 在全脑分析中，我们将在 FreeSurfer 中使用多元回归和重复测量方差分析全脑体素分析，将估计的调制灰质体积与神经心理学评分相关联。

样本量计算：

假设 41% 的手术患者出现 POCD，并且患有 POCD 和没有 POCD 的患者海马体积变化的标准差均为 0.45，则 56 名受试者的总样本量可能检测到海马体积的差异为 0.4 mm3在 5% 的双侧显着性水平下为 90%。 不幸的是，POCD 研究中常见的高失访率估计为 20%，为了弥补失访率，我们将在手术组招募 70 名患者。