Kohortstudie för att undersöka sambandet mellan förändringar i hjärnvolym och postoperativ kognitiv dysfunktion (POCD-MRI)

Bakgrund:

Anestesivård för elektiv kirurgi av patienter som är i sjuttio- eller åttioårsåldern är en ständigt växande enhet i klinisk praxis, med tanke på den demografiska utvecklingen i många länder i västvärlden. Kognitiv nedgång av varierande grad observeras ofta efter större operationer hos äldre patienter. Ett potentiellt samband mellan anestesi och utveckling av demens och hjärnatrofi hos äldre patienter är kontroversiellt. Det är dock inte ovanligt att patienter under preoperativa besök av narkosläkaren uttrycker rädsla för att drabbas av någon form av kognitiv försämring efter operationen och ger upphov till oro över psykologiska eller neurologiska långtidsbiverkningar (t. minnesförlust) relaterad till anestesi. Kliniker har identifierat detta problem för decennier sedan och lägger till postoperativ kognitiv dysfunktion (POCD) till listan över frekventa komplikationer av anestesi hos äldre patienter; ändå finns det en brist på prospektiva kliniska data och dålig förståelse för patofysiologin för POCD, och ingen förebyggande strategi eller behandling har beskrivits hittills.

En studie rapporterade en incidens av postoperativ kognitiv dysfunktion (POCD) på 41 % hos kirurgiska patienter 60 år eller äldre. I en tidigare studie utförd av vår grupp visade så många som 47 % av patienterna över 65 år POCD en vecka efter operationen. Hos många patienter är detta ett övergående problem, men vissa patienter behåller permanenta underskott, med ökad dödlighet och viktiga konsekvenser för den socioekonomiska situationen. Ett samband mellan kirurgi och långvarig kognitiv nedgång har ännu inte fastställts; dock har patienter som utvecklar postoperativt delirium (en övergående, men särskilt allvarlig form av POCD) en ökad risk att utveckla demens under åren efter operationen. Men i en kohortuppföljningsstudie representerade diagnosen POCD i sig inte en signifikant riskfaktor för demens. Patofysiologin för postoperativ kognitiv nedgång är fortfarande oklar. Djurstudier har dock visat att det systemiska inflammatoriska svaret som framkallas av det kirurgiska ingreppet är associerat med mikroglialaktivering och postoperativ kognitiv försämring. Vidare har flyktiga anestetika visat sig vara neurotoxiska i cellkulturer, och i vissa djurförsök var exponering för kliniska koncentrationer av flyktiga anestetika associerad med postoperativ kognitiv nedgång. En nyligen genomförd retrospektiv analys av kohortdata tyder på att operation kan vara associerad med en minskning av hjärnvolymen hos patienter. Men på grund av metodologiska begränsningar i denna studie gjordes ingen analys av en potentiell koppling mellan atrofi och kognitiva funktioner.

Studera design:

Prospektiv kohortstudie

Studiegrupper:

Två grupper av patienter kommer att utredas. Sjuttio patienter som genomgår större kirurgiska ingrepp kommer att rekryteras till denna studie, och 30 friska studiedeltagare (ingen kirurgisk intervention) kommer att rekryteras för att fungera som kontroller. Hos alla patienter kommer kognitiva baslinjefunktioner och strukturell MRT-avbildning inklusive bestämning av gråsubstansvolymer som är relevanta för kognitiva funktioner (hippocampus) att utföras.

• Grupp 1: Kirurgigrupp Sevofluran (n = 70)
• Grupp 2: Kontrollgrupp (n = 30)

Rekrytering:

Studiedeltagare i kirurgigruppen Sevoflurane (Grupp 1) kommer att rekryteras som patienter vid Basel University Hospital, ett tertiärmedicinskt vårdcenter i Basel, Schweiz, kopplat till University of Basel, Schweiz. Studiedeltagare i kontrollgruppen (Grupp 2) kommer att rekryteras slumpmässigt.

Slutpunkter:

Målinriktad primär endpoint för studien är skillnaden i förändring av hippocampus volym över tid mellan patienter med POCD och patienter utan POCD.

Sekundär endpoint är korrelationen mellan förändring i cerebral volym och förändring i kognitiv funktion.

Anestesibehandling:

Anestesi kommer att standardiseras (generell anestesi med sevofluran och fentanyl för underhåll, tiopental för induktion och atracurium eller rokuronium för neuromuskulär blockad). Intraoperativt kommer dosen av anestesimedel att kontrolleras med hjälp av ett EEG-deriverat index (övervakning av anestesidjupet (Bispectral Index (BIS), Aspect Medical Systems), och övervakning av sevoflurankoncentration i sluttid). Dessutom kommer intraoperativ bilateral cerebral nära-infraröd spektroskopi (NIRS) övervakning (NIRO-200, Hamamatsu Photonics, Japan) att tillämpas. Data kommer att laddas ner direkt från monitorerna och anestesiapparaten (Dräger Perseus) med ICM+ programvara.

Neuropsykologisk bedömning:

Testbatteriet för kognitiva bedömningar CERAD-Plus överensstämmer med Consortium to Establish a Registry for Alzheimers Disease - Neuropsychological Assessment Battery (CERAD-NAB), Trail Making Tests A+B, and fonetisk flyt (s-words), såväl som testet for Attentional Performance (TAP) utvecklad för att analysera olika aspekter av uppmärksamhet, kommer att utföras preoperativt, 7 dagar, 3 månader och 12 månader postoperativt. Utbildning av all studiepersonal och övervakning av kognitiva tester kommer att utföras av Memory Clinic vid Basel University Hospital. Kognitiva funktioner kommer att kvantifieras med CERAD totalpoäng, i dess demografiskt korrigerade form. En korrigering för kortsiktiga praktikeffekter kommer att genomföras utifrån tidigare arbete.

Blodprover:

Blodprover kommer att tas från studiedeltagare preoperativt, 12 timmar efter operationen och på dag 2 och 7, för att bestämma nivåerna av C-reaktivt protein (CRP), interleukin-6 (IL-6), tumörnekrosfaktor-alfa (TNF-alfa) ). Blodprover kommer att lagras i 1 år för att möjliggöra ytterligare bestämningar.

Demografiska, procedurmässiga och subjektiva patientdata:

• Ålder, kön och utbildningsår.
• Kognitiv testning enligt beskrivning: CERAD-Plus (CERAD-NAB, Trail Making Tests A+B, fonetisk flyt (s-words)), Test for Attentional Performance (TAP), preoperativt, 7 dagar, 3 månader och 12 månader postoperativt.
• Charlson Comorbidity Score preoperativt, 3 månader och 1 år postoperativt
• Instrumental Activities of Daily Living (IADL) preoperativt, 3 månader och 1 år postoperativt.
• Geriatric Depression Scale (GDS) preoperativt, 3 månader och 1 år postoperativt.
• Short Form Health Survey (SF-36) preoperativt, 3 månader och 1 år postoperativt.
• ASA fysisk status, typ och varaktighet av anestesi, typ och varaktighet av operation.
• Postoperativt delirium (Confusion Assessment Method; CAM), upprepad operation och postoperativa infektioner.
• Subjektiv gradering av kognitiva funktioner på VAS-skala (0-10) preoperativt, 7 dagar, 3 månader och 1 år postoperativt.
• Subjektiv gradering av förändring i kognitiva funktioner på en femgradig Likert-skala (mycket sämre, sämre, lika, bättre, mycket bättre) 7 dagar, 3 månader och 1 år postoperativt.
• Subjektiv gradering av lyckad operation (Ja/Nej) 7 dagar, 3 månader och 1 år postoperativt.
• Subjektiv gradering av smärta på VAS-skala (0-10) preoperativt, 7 dagar, 3 månader och 1 år postoperativt.

Magnetisk resonanstomografi (MRT):

MRT kommer att utföras preoperativt, 3 månader och 1 år postoperativt samma dag som kognitiv funktionstestning. Inget intravenöst kontrastfärgämne kommer att administreras. Utbildning av all studiepersonal och MRT-utvärdering, och/eller övervakning av MRT-utvärdering, kommer att utföras av avdelningen för neuroradiologi vid Universitetssjukhuset Basel. Högupplöst anatomisk och diffusions-MRT kommer att utföras med hjälp av sjukhusets 3T MAGNETOM Prisma™ MRI-skanner (Siemens, Zürich, Schweiz). För vår initiala MRI-analys antar vi att samma regioner som de som beskrivs i mild kognitiv funktionsnedsättning (MCI) och Alzheimers sjukdom (AD) är relevanta för POCD. Vi kommer att utföra en region av intresse (ROI) analys under denna del av analysen. I ett andra steg kommer vi att utföra en hel hjärnanalys.

MRT-protokollet för hela hjärnan inkluderar högupplöst tredimensionell (3D)-T1 (MPRAGE-sekvens, upprepningstid (TR) = 1620 ms, ekotid (TE) = 2,48 ms, 192 skivor), klinisk standard vid universitetssjukhuset Basel) och 3D-T2 (SPACE-sekvens, TR = 3200 ms, TE = 408 ms, 192 skivor) avbildning för segmentering. Dessutom kommer en diffusionssekvens (DTI-sekvens, TR = 5800 ms, TE = 77 ms, 50 skivor, 64 riktningar, 8 B0) för kvantitativ avbildning att användas. Vi lade till en tvådimensionell (2D)-PD/T2 viktad sekvens (TSE-sekvens, TR = 4480 ms, TE1 = 9 ms, TE2 = 106 ms, 46 skivor) för diagnostiska ändamål. Den totala inhämtningstiden för MRT är cirka 24 minuter.

Statistisk analys:

Kortikal rekonstruktion och volymetrisk segmentering kommer att utföras med FreeSurfer bildanalyssvit, som är dokumenterad och fritt tillgänglig för nedladdning online (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/). De tekniska detaljerna för dessa procedurer beskrivs i tidigare publikationer.

Jämförelser (preoperativt till 3 månader postoperativt) av hippocampus volym och resultaten av voxel-baserad volym av medio-temporalloben och laterala associationsområden av temporal- och parietalloberna kommer att utföras med hjälp av region av intresse (ROI) analys. De kvantitativa avbildningsresultaten kommer att korreleras till CERAD totalpoängprestanda som erhålls samma dag som MRT-skanningarna. Förhållandet mellan förändringar i volym (om sådana finns) med intraoperativt djup av anestesi (BIS) och den administrerade dosen av sevofluran uttryckt som ålderskorrigerad lägsta alveolär koncentration (MAC) ekvivalent multiplicerad med tidpunkten för administrering kommer att beräknas. Vi kommer också att använda multivariata tillvägagångssätt (voxel-vis multivariat analys (MANOVA) och klassificering/prediktionsprocedur) på multiparameter MRI-data för att bygga optimala sammansatta prediktorer av patienternas neuropsykologiska utfall. I helhjärnsanalys kommer vi att använda en multipel regression och upprepade mätningar ANOVA helhjärna voxel-visa analyser i FreeSurfer för att korrelera den uppskattade modulerade gråsubstansvolymen med de neuropsykologiska poängen.

Beräkning av provstorlek:

Om man antar att 41 % av de opererade patienterna utvecklar POCD och en standardavvikelse av hippocampus volymförändring på 0,45 hos både patienter med POCD och utan POCD, kan en total provstorlek på 56 försökspersoner upptäcka en skillnad på 0,4 mm3 i hippocampus volym med en kraft på 90 % vid en dubbelsidig signifikansnivå på 5 %. För att kompensera för den höga uppföljningsförlusten som tyvärr är typisk för studier på POCD, och som uppskattas till 20 %, kommer vi att rekrytera 70 patienter i operationsgruppen.