Cohortstudie om de associatie tussen veranderingen in hersenvolume en postoperatieve cognitieve disfunctie te onderzoeken (POCD-MRI)

Achtergrond:

Anesthesiezorg voor electieve chirurgie van patiënten van in de zeventig of tachtig is een steeds groter wordende entiteit in de klinische praktijk, gezien de demografische ontwikkeling in veel landen van de westerse wereld. Cognitieve achteruitgang in variabele mate wordt vaak waargenomen na een grote operatie bij oudere patiënten. Een mogelijk verband tussen anesthesie en de ontwikkeling van dementie en hersenatrofie bij oudere patiënten is controversieel. Het is echter niet ongebruikelijk dat patiënten tijdens preoperatieve bezoeken van de anesthesioloog hun angst uiten voor een soort cognitieve achteruitgang na de operatie en hun bezorgdheid uiten over psychologische of neurologische bijwerkingen op de lange termijn (bijv. geheugenverlies) gerelateerd aan anesthesie. Artsen hebben dit probleem tientallen jaren geleden vastgesteld en voegen postoperatieve cognitieve disfunctie (POCD) toe aan de lijst van frequente complicaties van anesthesie bij oudere patiënten; toch is er een gebrek aan prospectieve klinische gegevens en een slecht begrip van de pathofysiologie van POCD, en tot nu toe is er geen preventieve strategie of behandeling beschreven.

Een studie meldde een incidentie van postoperatieve cognitieve disfunctie (POCD) van 41% bij chirurgische patiënten van 60 jaar of ouder. In een eerdere studie uitgevoerd door onze groep, presenteerde maar liefst 47% van de patiënten ouder dan 65 jaar POCD een week na de operatie. Bij veel patiënten is dit een voorbijgaand probleem, maar sommige patiënten behouden blijvende tekorten, met verhoogde mortaliteit en belangrijke gevolgen voor de sociaaleconomische situatie. Een verband tussen chirurgie en cognitieve achteruitgang op de lange termijn is nog niet vastgesteld; patiënten die postoperatief delirium ontwikkelen (een voorbijgaande, maar bijzonder ernstige vorm van POCD) hebben echter een verhoogd risico op het ontwikkelen van dementie in de jaren na de operatie. In een cohort-vervolgonderzoek vormde de diagnose POCD zelf echter geen significante risicofactor voor dementie. De pathofysiologie van postoperatieve cognitieve achteruitgang blijft onduidelijk. Studies bij dieren hebben echter aangetoond dat de systemische ontstekingsreactie die wordt opgewekt door de chirurgische ingreep verband houdt met microgliale activering en postoperatieve cognitieve stoornissen. Bovendien is aangetoond dat vluchtige anesthetica neurotoxisch zijn in celculturen, en in sommige dierexperimenten werd blootstelling aan klinische concentraties van vluchtige anesthetica geassocieerd met postoperatieve cognitieve achteruitgang. Een recente retrospectieve analyse van cohortgegevens suggereert dat chirurgie mogelijk verband houdt met een afname van het hersenvolume bij patiënten. Vanwege methodologische beperkingen in deze studie is er echter geen analyse gemaakt van een mogelijk verband tussen atrofie en cognitieve functies.

Studie ontwerp:

Prospectieve cohortstudie

Studiegroepen:

Er zullen twee groepen patiënten worden onderzocht. Zeventig patiënten die grote chirurgische ingrepen ondergaan, zullen voor deze studie worden gerekruteerd en 30 gezonde studiedeelnemers (geen chirurgische ingreep) zullen worden gerekruteerd om als controles te dienen. Bij alle patiënten zullen baseline cognitieve functies en structurele MRI-beeldvorming worden uitgevoerd, inclusief bepaling van grijze stofvolumes die relevant zijn voor cognitieve functies (hippocampus).

• Groep 1: Chirurgiegroep Sevofluraan (n = 70)
• Groep 2: Controlegroep (n = 30)

Werving:

Studiedeelnemers van de Chirurgiegroep Sevofluraan (Groep 1) zullen worden aangeworven als patiënten van het Universitair Ziekenhuis van Basel, een tertiair medisch zorgcentrum in Bazel, Zwitserland, verbonden aan de Universiteit van Bazel, Zwitserland. Studiedeelnemers van de controlegroep (groep 2) worden willekeurig geworven.

Eindpunten:

Het beoogde primaire eindpunt van de studie is het verschil in verandering van het volume van de hippocampus in de loop van de tijd tussen patiënten met POCD en patiënten zonder POCD.

Secundair eindpunt is de correlatie tussen verandering in hersenvolume en verandering in cognitieve functie.

Verdovingsbeheer:

Anesthesie zal worden gestandaardiseerd (algemene anesthesie met sevofluraan en fentanyl voor onderhoud, thiopental voor inductie en atracurium of rocuronium voor neuromusculaire blokkade). Intraoperatief zal de dosis anesthetica worden gecontroleerd met behulp van een EEG-afgeleide index (monitoring van de diepte van de anesthesie (Bispectral Index (BIS), Aspect Medical Systems) en monitoring van de sevofluraanconcentratie aan het einde van het getijde). Verder zal intraoperatieve bilaterale cerebrale nabij-infrarood spectroscopie (NIRS) monitoring (NIRO-200, Hamamatsu Photonics, Japan) worden toegepast. Gegevens worden rechtstreeks van de monitoren en het anesthesieapparaat (Dräger Perseus) gedownload met behulp van ICM+-software.

Neuropsychologische beoordeling:

De cognitieve beoordelingstestbatterij CERAD-Plus consistent van het Consortium voor het opzetten van een register voor de ziekte van Alzheimer - Neuropsychologische beoordelingsbatterij (CERAD-NAB), Trail Making Tests A+B, en fonetische vloeiendheid (s-woorden), evenals de test voor Attentional Performance (TAP), ontwikkeld om verschillende aspecten van aandacht te analyseren, zal preoperatief, 7 dagen, 3 maanden en 12 maanden postoperatief worden uitgevoerd. De opleiding van al het onderzoekspersoneel en de supervisie van cognitieve tests zullen worden uitgevoerd door de Memory Clinic van het Universitair Ziekenhuis van Basel. Cognitieve functies zullen worden gekwantificeerd met behulp van de CERAD-totaalscore, in zijn demografisch gecorrigeerde vorm. Op basis van eerder werk zal worden gecorrigeerd voor praktijkeffecten op korte termijn.

Bloedstalen:

Preoperatief, 12 uur na de operatie en op dag 2 en 7 zullen bloedmonsters worden genomen van studiedeelnemers om de niveaus van C-reactief proteïne (CRP), interleukine-6 ​​(IL-6), tumornecrosefactor-alfa (TNF-alfa ). Bloedmonsters worden 1 jaar bewaard om aanvullende bepalingen mogelijk te maken.

Demografische, procedurele en subjectieve patiëntgegevens:

• Leeftijd, geslacht en opleidingsniveau.
• Cognitieve tests zoals beschreven: CERAD-Plus (CERAD-NAB, Trail Making Tests A+B, fonetische vloeiendheid (s-woorden)), Test voor Attentional Performance (TAP), preoperatief, 7 dagen, 3 maanden en 12 maanden postoperatief.
• Charlson Comorbiditeitsscore preoperatief, 3 maanden en 1 jaar postoperatief
• Instrumentele Activiteiten van het Dagelijks Leven (IADL) preoperatief, 3 maanden en 1 jaar postoperatief.
• Geriatric Depression Scale (GDS) preoperatief, 3 maanden en 1 jaar postoperatief.
• Short Form Health Survey (SF-36) preoperatief, 3 maanden en 1 jaar postoperatief.
• ASA fysieke status, type en duur van de anesthesie, type en duur van de operatie.
• Postoperatief delirium (Confusion Assessment Method; CAM), herhaalde operatie en postoperatieve infecties.
• Subjectieve beoordeling van cognitieve functies op een VAS-schaal (0-10) preoperatief, 7 dagen, 3 maanden en 1 jaar postoperatief.
• Subjectieve beoordeling van verandering in cognitieve functies op een vijfpunts Likert-schaal (veel slechter, slechter, gelijk, beter, veel beter) na 7 dagen, 3 maanden en 1 jaar postoperatief.
• Subjectieve beoordeling van succesvolle chirurgie (ja/nee) na 7 dagen, 3 maanden en 1 jaar postoperatief.
• Subjectieve beoordeling van pijn op een VAS-schaal (0-10) preoperatief, 7 dagen, 3 maanden en 1 jaar postoperatief.

Magnetische resonantiebeeldvorming (MRI):

MRI zal preoperatief, 3 maanden en 1 jaar postoperatief worden uitgevoerd op dezelfde dag als cognitieve functietesten. Er wordt geen intraveneuze contrastvloeistof toegediend. Training van al het onderzoekspersoneel en MRI-evaluatie, en/of supervisie van MRI-evaluatie, zullen worden uitgevoerd door de afdeling Neuroradiologie van het Universitair Ziekenhuis Basel. Anatomische en diffusie-MRI met hoge resolutie zullen worden uitgevoerd met behulp van de 3T MAGNETOM Prisma™ MRI-scanner van het ziekenhuis (Siemens, Zürich, Zwitserland). Voor onze initiële MRI-analyse gaan we ervan uit dat dezelfde regio's als beschreven bij milde cognitieve stoornissen (MCI) en de ziekte van Alzheimer (AD) relevant zijn voor POCD. Tijdens dit deel van de analyse zullen we een analyse van het interessegebied (ROI) uitvoeren. In een tweede stap voeren we een volledige hersenanalyse uit.

Het MRI-protocol voor het hele brein omvat driedimensionale (3D) -T1 met hoge resolutie (MPRAGE-sequentie, herhalingstijd (TR) = 1620 ms, echotijd (TE) = 2,48 ms, 192 plakjes), klinische standaard in het Universitair Ziekenhuis Basel) en 3D-T2 (SPACE-reeks, TR = 3200 ms, TE = 408 ms, 192 plakjes) beeldvorming voor segmentatie. Verder zal een diffusiesequentie (DTI-sequentie, TR = 5800 ms, TE = 77 ms, 50 plakjes, 64 richtingen, 8 B0) voor kwantitatieve beeldvorming worden gebruikt. We hebben een tweedimensionale (2D)-PD/T2 gewogen reeks toegevoegd (TSE-reeks, TR = 4480 ms, TE1 = 9 ms, TE2 = 106 ms, 46 plakjes) voor diagnostische doeleinden. De totale acquisitietijd voor de MRI is ongeveer 24 minuten.

Statistische analyse:

Corticale reconstructie en volumetrische segmentatie zullen worden uitgevoerd met de FreeSurfer-suite voor beeldanalyse, die is gedocumenteerd en gratis online kan worden gedownload (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/). De technische details van deze procedures zijn beschreven in eerdere publicaties.

Vergelijkingen (preoperatief tot 3 maanden na de operatie) van het hippocampale volume en de resultaten van voxel-gebaseerde volumetrie van de medio-temporale kwab en laterale associatiegebieden van de temporale en pariëtale kwabben zullen worden uitgevoerd met behulp van analyse van het interessegebied (ROI). De kwantitatieve beeldvormingsresultaten zullen worden gecorreleerd met de CERAD-totaalscoreprestaties die op dezelfde dag als de MRI-scans zijn verkregen. De relatie tussen volumeveranderingen (indien aanwezig) met intraoperatieve diepte van anesthesie (BIS) en de toegediende dosis sevofluraan, uitgedrukt als leeftijdgecorrigeerde minimum alveolaire concentratie (MAC)-equivalent vermenigvuldigd met het tijdstip van toediening, zal worden berekend. We zullen ook multivariate benaderingen gebruiken (voxel-wise multivariate analyse (MANOVA) en classificatie/voorspellingsprocedure) op multi-parameter MRI-gegevens om optimale samengestelde voorspellers van de neuropsychologische uitkomsten van patiënten te bouwen. Bij de analyse van het hele brein zullen we een meervoudige regressie en herhaalde ANOVA-metingen gebruiken voxelgewijze analyses van het hele brein in FreeSurfer om het geschatte gemoduleerde grijze stofvolume te correleren met de neuropsychologische scores.

Berekening van de steekproefomvang:

Ervan uitgaande dat 41% van de geopereerde patiënten POCD ontwikkelt en een standaarddeviatie van de volumeverandering van de hippocampus van 0,45 bij zowel patiënten met POCD als zonder POCD, kan een totale steekproefomvang van 56 proefpersonen een verschil van 0,4 mm3 in hippocampusvolume detecteren met een power van 90% bij een tweezijdig significantieniveau van 5%. Om het hoge verlies aan follow-up te compenseren dat helaas typerend is voor studies over POCD en wordt geschat op 20%, zullen we 70 patiënten rekruteren in de operatiegroep.