Kohorttitutkimus aivojen tilavuuden muutosten ja leikkauksen jälkeisen kognitiivisen toimintahäiriön välisen yhteyden tutkimiseksi (POCD-MRI)

Tausta:

Seitsemänkymppisten tai 80-vuotiaiden potilaiden valinnaisen leikkauksen anestesiahoito on kliinisessä käytännössä jatkuvasti kasvava kokonaisuus, kun otetaan huomioon monien länsimaiden väestökehitys. Vaihtelevan asteen kognitiivinen heikkeneminen havaitaan usein suuren leikkauksen jälkeen iäkkäillä potilailla. Mahdollinen yhteys anestesian ja dementian ja aivoatrofian kehittymisen välillä iäkkäillä potilailla on kiistanalainen. Ei ole kuitenkaan harvinaista, että anestesiologin ennen leikkausta käynneillä potilaat ilmaisevat pelkonsa joutuvansa jonkinlaiseen kognitiiviseen heikkenemiseen leikkauksen jälkeen ja ovat huolissaan psykologisista tai neurologisista pitkäaikaisista haittavaikutuksista (esim. anestesiaan liittyvä muistin menetys. Kliinikot ovat tunnistaneet tämän ongelman vuosikymmeniä sitten ja lisäävät postoperatiivisen kognitiivisen toimintahäiriön (POCD) iäkkäiden potilaiden anestesian yleisten komplikaatioiden luetteloon; Silti POCD:n patofysiologiasta puuttuu tulevaisuuden kliinisiä tietoja ja huono ymmärrys, eikä ehkäisevää strategiaa tai hoitoa ole toistaiseksi kuvattu.

Eräässä tutkimuksessa raportoitiin postoperatiivisten kognitiivisten toimintahäiriöiden (POCD) ilmaantuvuuden olevan 41 % vähintään 60-vuotiailla kirurgisilla potilailla. Aiemmassa ryhmämme tekemässä tutkimuksessa jopa 47 % yli 65-vuotiaista potilaista sairastui POCD:hen viikon kuluttua leikkauksesta. Monilla potilailla tämä on ohimenevä ongelma, mutta joillakin potilailla on pysyviä puutteita, mikä lisää kuolleisuutta ja vaikuttaa merkittävästi sosioekonomiseen tilanteeseen. Yhteyttä leikkauksen ja pitkäaikaisen kognitiivisen heikkenemisen välillä ei ole vielä osoitettu; potilailla, joille kehittyy postoperatiivinen delirium (lyhytaikainen, mutta erityisen vaikea POCD:n muoto), on kuitenkin lisääntynyt riski sairastua dementiaan leikkauksen jälkeisinä vuosina. Kohorttiseurantatutkimuksessa itse POCD-diagnoosi ei kuitenkaan edustanut merkittävää dementian riskitekijää. Postoperatiivisen kognitiivisen heikkenemisen patofysiologia on edelleen epäselvä. Eläimillä tehdyt tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että kirurgisen toimenpiteen aiheuttama systeeminen tulehdusvaste liittyy mikroglian aktivaatioon ja leikkauksen jälkeiseen kognitiiviseen heikkenemiseen. Lisäksi haihtuvien anestesia-aineiden on osoitettu olevan neurotoksisia soluviljelmissä, ja joissakin eläinkokeissa altistuminen haihtuvien anestesia-aineiden kliinisille pitoisuuksille liittyi postoperatiiviseen kognitiiviseen heikkenemiseen. Hiljattain tehty retrospektiivinen kohorttitietojen analyysi viittaa siihen, että leikkaus voi liittyä potilaiden aivojen tilavuuden vähenemiseen. Tämän tutkimuksen metodologisten rajoitusten vuoksi atrofian ja kognitiivisten toimintojen välistä mahdollista yhteyttä ei kuitenkaan analysoitu.

Opintojen suunnittelu:

Tuleva kohorttitutkimus

Opintoryhmät:

Kaksi potilasryhmää tutkitaan. Seitsemänkymmentä potilasta, joille tehdään suuria kirurgisia toimenpiteitä, rekrytoidaan tähän tutkimukseen, ja 30 tervettä tutkimukseen osallistunutta (ei kirurgista interventiota) rekrytoidaan toimimaan kontrolleina. Kaikille potilaille tehdään kognitiiviset toiminnot ja rakenteellinen MRI-kuvaus, mukaan lukien kognitiivisten toimintojen (hippokampuksen) kannalta merkityksellisten harmaan aineen tilavuusmääritykset.

• Ryhmä 1: Leikkausryhmä Sevofluraani (n = 70)
• Ryhmä 2: Kontrolliryhmä (n = 30)

Rekrytointi:

Leikkausryhmän Sevoflurane (ryhmä 1) tutkimukseen osallistujat rekrytoidaan potilaiksi Baselin yliopistolliseen sairaalaan, korkea-asteen lääketieteelliseen hoitokeskukseen Baselissa, Sveitsissä, joka liittyy Baselin yliopistoon, Sveitsiin. Kontrolliryhmän (Ryhmä 2) tutkimukseen osallistujat rekrytoidaan satunnaisesti.

Päätepisteet:

Tutkimuksen kohdennettu ensisijainen päätetapahtuma on ero hippokampuksen tilavuuden muutoksissa ajan kuluessa POCD-potilaiden ja potilaiden välillä, joilla ei ole POCD:tä.

Toissijainen päätepiste on korrelaatio aivojen tilavuuden muutoksen ja kognitiivisen toiminnan muutoksen välillä.

Anestesiahoito:

Anestesia standardoidaan (yleinen anestesia käyttäen sevofluraania ja fentanyyliä ylläpitoon, tiopentaalia induktioon ja atrakuriumia tai rokuroniumia hermo-lihassalpaukseen). Intraoperatiivisesti anestesia-annosta säädellään käyttämällä EEG:stä johdettua indeksiä (anestesian syvyyden seuranta (Bispectral Index (BIS), Aspect Medical Systems) ja sevofluraanipitoisuuden lopun seuranta). Lisäksi käytetään intraoperatiivista bilateraalista aivojen lähi-infrapunaspektroskopiaa (NIRS) (NIRO-200, Hamamatsu Photonics, Japani). Tiedot ladataan suoraan monitoreista ja anestesiakoneesta (Dräger Perseus) ICM+ -ohjelmistolla.

Neuropsykologinen arviointi:

Kognitiivisen arvioinnin testiakku CERAD-Plus on yhdenmukainen Alzheimerin taudin rekisterin perustamiskonsortion kanssa – neuropsykologinen arviointipatteri (CERAD-NAB), poluntekotestit A+B ja foneettinen sujuvuus (s-sanat) sekä testi for Attentional Performance (TAP), joka on kehitetty analysoimaan huomion eri näkökohtia, suoritetaan ennen leikkausta, 7 päivää, 3 kuukautta ja 12 kuukautta leikkauksen jälkeen. Koko tutkimushenkilöstön koulutuksesta ja kognitiivisen testauksen ohjauksesta vastaa Baselin yliopistollisen sairaalan Memory Clinic. Kognitiiviset toiminnot kvantifioidaan käyttämällä CERAD-kokonaispistemäärää sen demografisesti korjatussa muodossa. Lyhytaikaisten käytäntövaikutusten korjaus tehdään aikaisemman työn perusteella.

Verinäytteitä:

Tutkimukseen osallistuneilta otetaan verinäytteitä ennen leikkausta, 12 tuntia leikkauksen jälkeen ja päivinä 2 ja 7 C-reaktiivisen proteiinin (CRP), interleukiini-6:n (IL-6) ja tuumorinekroositekijä-alfan (TNF-alfa) määrittämiseksi. ). Verinäytteitä säilytetään 1 vuoden lisämäärityksiä varten.

Demografiset, toimenpiteisiin liittyvät ja subjektiiviset potilastiedot:

• Ikä, sukupuoli ja koulutusvuodet.
• Kognitiivinen testaus kuvatulla tavalla: CERAD-Plus (CERAD-NAB, Trail Making Tests A+B, foneettinen sujuvuus (s-sanat)), Test for Attentional Performance (TAP), ennen leikkausta, 7 päivää, 3 kuukautta ja 12 kuukautta leikkauksen jälkeen.
• Charlson Comorbidity Score ennen leikkausta, 3 kuukautta ja 1 vuosi leikkauksen jälkeen
• Instrumental Activities of Daily Living (IADL) ennen leikkausta, 3 kuukautta ja 1 vuosi leikkauksen jälkeen.
• Geriatric Depression Scale (GDS) ennen leikkausta, 3 kuukautta ja 1 vuosi leikkauksen jälkeen.
• Short Form Health Survey (SF-36) ennen leikkausta, 3 kuukautta ja 1 vuosi leikkauksen jälkeen.
• ASA fyysinen tila, anestesian tyyppi ja kesto, leikkauksen tyyppi ja kesto.
• Leikkauksen jälkeinen delirium (Confusion Assessment Method; CAM), uusintaleikkaus ja postoperatiiviset infektiot.
• Kognitiivisten toimintojen subjektiivinen arviointi VAS-asteikolla (0-10) ennen leikkausta, 7 päivää, 3 kuukautta ja 1 vuosi leikkauksen jälkeen.
• Kognitiivisten toimintojen muutosten subjektiivinen luokitus viiden pisteen Likert-asteikolla (paljon huonompi, huonompi, yhtäläinen, parempi, paljon parempi) 7 päivää, 3 kuukautta ja 1 vuosi leikkauksen jälkeen.
• Onnistuneen leikkauksen subjektiivinen luokitus (Kyllä/Ei) 7 päivää, 3 kuukautta ja 1 vuosi leikkauksen jälkeen.
• Kivun subjektiivinen luokitus VAS-asteikolla (0-10) ennen leikkausta, 7 päivää, 3 kuukautta ja 1 vuosi leikkauksen jälkeen.

Magneettiresonanssikuvaus (MRI):

MRI tehdään ennen leikkausta, 3 kuukauden ja 1 vuoden kuluttua leikkauksesta samana päivänä kuin kognitiivisten toimintojen testaus. Suonensisäistä varjoaineväriä ei anneta. Koko tutkimushenkilöstön koulutuksesta ja MRI-arvioinnista ja/tai MRI-arvioinnin ohjauksesta vastaa Baselin yliopistollisen sairaalan neuroradiologian osasto. Korkearesoluutioinen anatominen ja diffuusiomagneettikuvaus suoritetaan sairaalan 3T MAGNETOM Prisma™ -magneettikuvauslaitteella (Siemens, Zürich, Sveitsi). Alkuperäisessä MRI-analyysissä oletamme, että samat alueet kuin lievässä kognitiivisessa vajaatoiminnassa (MCI) ja Alzheimerin taudissa (AD) on kuvattu POCD:n kannalta. Suoritamme kiinnostavan alueen (ROI) analyysin tämän analyysin osan aikana. Toisessa vaiheessa suoritamme koko aivoanalyysin.

Koko aivojen MRI-protokolla sisältää korkearesoluutioisen kolmiulotteisen (3D)-T1:n (MPRAGE-sekvenssi, toistoaika (TR) = 1620 ms, kaikuaika (TE) = 2,48 ms, 192 viipaletta), kliininen standardi Baselin yliopistollisessa sairaalassa. ja 3D-T2 (SPACE-sekvenssi, TR = 3200 ms, TE = 408 ms, 192 viipaletta) -kuvaus segmentointia varten. Lisäksi kvantitatiiviseen kuvantamiseen käytetään diffuusiosekvenssiä (DTI-sekvenssi, TR = 5800 ms, TE = 77 ms, 50 viipaletta, 64 suuntaa, 8 B0). Lisäsimme kaksiulotteisen (2D)-PD/T2-painotetun sekvenssin (TSE-sekvenssi, TR = 4480 ms, TE1 = 9 ms, TE2 = 106 ms, 46 viipaletta) diagnostisia tarkoituksia varten. MRI:n kokonaishankintaaika on noin 24 minuuttia.

Tilastollinen analyysi:

Kortikaalinen rekonstruktio ja volumetrinen segmentointi suoritetaan FreeSurfer-kuvaanalyysiohjelmistolla, joka on dokumentoitu ja ladattavissa ilmaiseksi verkosta (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/). Näiden toimenpiteiden tekniset yksityiskohdat on kuvattu aikaisemmissa julkaisuissa.

Hippokampuksen tilavuuden vertailu (ennen leikkausta 3 kuukauteen leikkauksen jälkeen) keski-otemporaalisen lohkon ja ohimo- ja parietaalilohkojen lateraalisten assosiaatioalueiden vokselipohjaisen volyymimittauksen tuloksiin suoritetaan käyttämällä kiinnostavan alueen (ROI) analyysiä. Kvantitatiiviset kuvantamistulokset korreloidaan CERAD-kokonaispistemäärän kanssa, joka on saatu samana päivänä kuin MRI-skannaukset. Tilavuuden muutosten (jos esiintyy) suhde intraoperatiiviseen anestesian syvyyteen (BIS) ja annettuun sevofluraaniannokseen ilmaistuna ikäkorjatun alveolaarisen vähimmäiskonsentraation (MAC) ekvivalenttina kerrottuna antoajalla. Käytämme myös monimuuttujamenetelmiä (vokselikohtainen monimuuttujaanalyysi (MANOVA) ja luokittelu/ennustemenettely) moniparametrisissa MRI-tiedoissa rakentaaksemme optimaalisia yhdistettyjä ennustajia potilaiden neuropsykologisille tuloksille. Kokoaivojen analyysissä käytämme moninkertaista regressiota ja toistuvia mittauksia ANOVA:n kokoaivojen vokselikohtaisia ​​analyyseja FreeSurferissa korreloidaksemme arvioidun moduloidun harmaan aineen tilavuuden neuropsykologisten pisteiden kanssa.

Näytteen koon laskeminen:

Olettaen, että 41 %:lle leikatuista potilaista kehittyy POCD ja aivotursotilavuuden muutoksen standardipoikkeama on 0,45 sekä potilailla, joilla on POCD:tä että ilman POCD:tä, 56 koehenkilön kokonaisotos voi havaita 0,4 mm3:n eron aivotursotilavuudessa teholla. 90 % kaksipuolisella 5 %:n merkitsevyystasolla. Kompensoidaksemme POCD-tutkimuksille valitettavasti tyypillistä ja arviolta 20 prosentin suurta seurantamenetystä rekrytoimme 70 potilasta leikkausryhmään.