Kohorsztanulmány az agytérfogat-változások és a posztoperatív kognitív diszfunkció közötti összefüggés vizsgálatára (POCD-MRI)

Háttér:

A hetvenes-nyolcvanas éveikben járó betegek elektív sebészeti ellátása során alkalmazott anesztézia a klinikai gyakorlatban egyre növekvő terület, tekintettel a nyugati világ számos országában tapasztalható demográfiai fejlődésre. Változó mértékű kognitív hanyatlás gyakran figyelhető meg nagy műtétek után idős betegeknél. Az érzéstelenítés és az idős betegek demencia és agysorvadás kialakulása közötti lehetséges összefüggés ellentmondásos. Nem ritka azonban, hogy az aneszteziológus preoperatív látogatása során a betegek félnek attól, hogy a műtét után valamilyen kognitív hanyatlást szenvednek el, és aggodalmát fejezik ki pszichés vagy neurológiai hosszú távú káros hatások miatt (pl. memóriavesztés) érzéstelenítéssel kapcsolatos. A klinikusok évtizedekkel ezelőtt azonosították ezt a problémát, és a posztoperatív kognitív diszfunkcióval (POCD) adják az idős betegek altatása során gyakran előforduló szövődmények listáját; ennek ellenére hiányoznak a prospektív klinikai adatok, és a POCD patofiziológiájának ismerete nem megfelelő, és ez idáig nem írtak le megelőző stratégiát vagy kezelést.

Egy tanulmány a posztoperatív kognitív diszfunkció (POCD) előfordulási gyakoriságáról számolt be 60 éves vagy annál idősebb sebészeti betegeknél. Egy korábbi, csoportunk által végzett vizsgálatban a 65 év feletti betegek 47%-a jelentkezett POCD-vel egy héttel a műtét után. Sok betegnél ez átmeneti probléma, de néhány betegnél maradandó hiányosságok vannak, ami megnövekedett mortalitást és a társadalmi-gazdasági helyzetre gyakorolt ​​jelentős következményekkel jár. A műtét és a hosszú távú kognitív hanyatlás közötti összefüggést még nem állapították meg; azonban a posztoperatív delíriumban (a POCD átmeneti, de különösen súlyos formája) kialakuló betegeknél fokozott a demencia kialakulásának kockázata a műtétet követő években. Egy kohorsz-követő vizsgálatban azonban maga a POCD diagnózisa nem jelentett jelentős kockázati tényezőt a demencia szempontjából. A posztoperatív kognitív hanyatlás patofiziológiája továbbra is tisztázatlan. Az állatokon végzett vizsgálatok azonban kimutatták, hogy a sebészeti eljárás által kiváltott szisztémás gyulladásos válasz mikroglia aktivációval és posztoperatív kognitív károsodással jár. Ezenkívül az illékony érzéstelenítőkről kimutatták, hogy neurotoxikusak sejttenyészetekben, és néhány állatkísérletben az illékony érzéstelenítők klinikai koncentrációinak való kitettsége a posztoperatív kognitív hanyatlással járt. A kohorsz adatok közelmúltbeli retrospektív elemzése arra utal, hogy a műtét összefüggésbe hozható a betegek agytérfogatának csökkenésével. A tanulmány módszertani korlátai miatt azonban nem készült az atrófia és a kognitív funkciók közötti lehetséges kapcsolat elemzése.

Dizájnt tanulni:

Prospektív kohorsz tanulmány

Tanulmányi csoportok:

Két betegcsoportot vizsgálnak meg. Hetven nagyobb sebészeti beavatkozáson áteső beteget vesznek fel ebbe a vizsgálatba, és 30 egészséges (sebészeti beavatkozás nélkül) résztvevőt vesznek fel kontrollként. Minden betegnél el kell végezni a kiindulási kognitív funkciókat és a szerkezeti MRI képalkotást, beleértve a kognitív funkciók (hippokampusz) szempontjából releváns szürkeállomány-térfogat meghatározását.

• 1. csoport: Sevofluran sebészeti csoport (n = 70)
• 2. csoport: Kontrollcsoport (n = 30)

Toborzás:

A Sevoflurane sebészeti csoport (1. csoport) vizsgálati résztvevőit a Bázeli Egyetemi Kórház, a svájci bázeli felsőfokú orvosi ellátási központ betegeiként veszik fel, amely a svájci Bázeli Egyetemhez kapcsolódik. A Kontroll csoport (2. csoport) vizsgálati résztvevőit véletlenszerűen toborozzuk.

Végpontok:

A vizsgálat célzott elsődleges végpontja a hippocampális térfogat időbeli változásának különbsége a POCD-ben szenvedő és a POCD-ben nem szenvedő betegek között.

A másodlagos végpont az agytérfogat változása és a kognitív funkciók változása közötti összefüggés.

Érzéstelenítés kezelése:

Az érzéstelenítést szabványosítják (általános érzéstelenítés, amelyben sevofluránt és fentanilt használnak a fenntartó, tiopentált az indukcióhoz és atrakuriumot vagy rokuroniumot a neuromuszkuláris blokádhoz). Intraoperatívan az érzéstelenítők adagját egy EEG-ből származó index (az anesztézia mélységének monitorozása (Bispectral Index (BIS), Aspect Medical Systems) és a sevoflurán-koncentráció végi tidal monitorozása) segítségével szabályozzák. Továbbá intraoperatív bilaterális agyi közeli infravörös spektroszkópiás (NIRS) monitorozást (NIRO-200, Hamamatsu Photonics, Japán) alkalmaznak. Az adatokat közvetlenül a monitorokról és az altatógépről (Dräger Perseus) tölti le az ICM+ szoftver segítségével.

Neuropszichológiai értékelés:

A CERAD-Plus kognitív értékelési teszt akkumulátora, amely összhangban van az Alzheimer-kór regiszterét létrehozó konzorcium - neuropszichológiai értékelési elem (CERAD-NAB), nyomkövetési A+B tesztekkel és fonetikai folyékonysággal (s-szavak), valamint a teszttel Az Attentional Performance (TAP) a figyelem különböző aspektusainak elemzésére kifejlesztett vizsgálatot a műtét előtt, 7 nappal, 3 hónappal és 12 hónappal a műtét után hajtják végre. Az összes vizsgálati személyzet képzését és a kognitív tesztelés felügyeletét a Bázeli Egyetemi Kórház Memory Clinic végzi. A kognitív funkciók számszerűsítése a CERAD összpontszám felhasználásával történik, annak demográfiailag korrigált formájában. A rövid távú gyakorlati hatások korrekciója a korábbi munkák alapján történik.

Vérminták:

A vizsgálatban résztvevőktől vérmintát vesznek a műtét előtt, 12 órával a műtét után, valamint a 2. és 7. napon, hogy meghatározzák a C-reaktív fehérje (CRP), az interleukin-6 (IL-6), a tumor nekrózis faktor-alfa (TNF-alfa) szintjét. ). A vérmintákat 1 évig tároljuk a további meghatározások lehetővé tétele érdekében.

Demográfiai, eljárási és szubjektív betegadatok:

• Kor, nem és iskolai végzettség.
• Kognitív tesztelés a leírtak szerint: CERAD-Plus (CERAD-NAB, Trail Making Tests A+B, fonetikai fluencia (s-szavak)), Teszt a figyelemért (TAP), műtét előtt, 7 nappal, 3 hónappal és 12 hónappal a műtét után.
• Charlson komorbiditási pontszám a műtét előtt, 3 hónappal és 1 évvel a műtét után
• A mindennapi élet instrumentális tevékenységei (IADL) preoperatívan, 3 hónappal és 1 évvel a műtét után.
• Geriatric Depression Scale (GDS) preoperatívan, 3 hónappal és 1 évvel a műtét után.
• Short Form Health Survey (SF-36) preoperatívan, 3 hónappal és 1 évvel a műtét után.
• Az ASA fizikai állapota, az érzéstelenítés típusa és időtartama, a műtét típusa és időtartama.
• Posztoperatív delírium (Confusion Assessment Method; CAM), ismételt műtét és posztoperatív fertőzések.
• Kognitív funkciók szubjektív osztályozása VAS skálán (0-10) preoperatívan, 7 nappal, 3 hónappal és 1 évvel a műtét után.
• A kognitív funkciók változásának szubjektív osztályozása egy ötfokú Likert-skálán (sokkal rosszabb, rosszabb, egyenlő, jobb, sokkal jobb) 7 nappal, 3 hónappal és 1 évvel a műtét után.
• A sikeres műtét szubjektív értékelése (Igen/Nem) 7 nappal, 3 hónappal és 1 évvel a műtét után.
• A fájdalom szubjektív osztályozása VAS skálán (0-10) preoperatívan, 7 nappal, 3 hónappal és 1 évvel a műtét után.

Mágneses rezonancia képalkotás (MRI):

Az MRI-t a műtét előtt, 3 hónappal és 1 évvel a műtét után ugyanazon a napon végzik el, mint a kognitív funkciók vizsgálatát. Intravénás kontrasztfesték nem adható be. Az összes vizsgálati személyzet képzését és az MRI értékelést és/vagy az MRI értékelés felügyeletét a Bázeli Egyetemi Kórház Neuroradiológiai Osztálya végzi. A nagy felbontású anatómiai és diffúziós MRI-t a kórház 3T MAGNETOM Prisma™ MRI szkennerével (Siemens, Zürich, Svájc) végzik. Kezdeti MRI elemzésünkhöz azt feltételezzük, hogy ugyanazok a régiók, amelyeket az enyhe kognitív károsodásban (MCI) és az Alzheimer-kórban (AD) leírtak, relevánsak a POCD szempontjából. Az elemzés ezen része alatt egy érdekes régió (ROI) elemzést végzünk. Második lépésben teljes agyi elemzést végzünk.

A teljes agyi MRI protokoll nagy felbontású háromdimenziós (3D)-T1-et tartalmaz (MPRAGE szekvencia, ismétlési idő (TR) = 1620 ms, visszhangidő (TE) = 2,48 ms, 192 szelet), klinikai szabvány a Bázeli Egyetemi Kórházban) és 3D-T2 (SPACE szekvencia, TR = 3200 ms, TE = 408 ms, 192 szelet) képalkotás a szegmentáláshoz. Továbbá a kvantitatív képalkotáshoz diffúziós szekvenciát (DTI szekvencia, TR = 5800 ms, TE = 77 ms, 50 szelet, 64 irány, 8 B0) fogunk használni. Diagnosztikai célból hozzáadtunk egy kétdimenziós (2D)-PD/T2 súlyozott szekvenciát (TSE szekvencia, TR = 4480 ms, TE1 = 9 ms, TE2 = 106 ms, 46 szelet). Az MRI teljes felvételi ideje körülbelül 24 perc.

Statisztikai analízis:

A kérgi rekonstrukciót és a térfogati szegmentációt a FreeSurfer képelemző csomaggal végzik el, amely dokumentált és ingyenesen letölthető online (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/). Ezen eljárások technikai részleteit a korábbi publikációk ismertetik.

A hippocampális térfogat és a temporális és parietális lebeny medio-temporális lebenyének és laterális asszociációs területeinek voxel-alapú volumetriájának (preoperatív és 3 hónappal a műtét utáni) összehasonlítása az érdeklődésre számot tartó régió (ROI) elemzésével történik. A kvantitatív képalkotási eredmények összefüggenek az MRI-vizsgálatokkal azonos napon kapott CERAD összpontszám teljesítményével. Ki kell számítani a térfogatváltozások (ha jelen van) összefüggését az intraoperatív anesztézia mélységével (BIS) és a beadott szevoflurán dózissal, amelyet az életkorral korrigált minimális alveoláris koncentráció (MAC) ekvivalensének szorozva a beadás idejével kell megadni. Többváltozós megközelítéseket (voxel-alapú többváltozós analízis (MANOVA) és osztályozási/előrejelzési eljárás) is alkalmazunk a többparaméteres MRI adatokon, hogy optimális kompozit prediktorokat hozzunk létre a betegek neuropszichológiai kimenetelére vonatkozóan. A teljes agy elemzése során többszörös regressziót és ismételt méréseket alkalmazunk az ANOVA teljes agy voxelenkénti elemzésével a FreeSurferben, hogy a becsült modulált szürkeállomány térfogatát a neuropszichológiai pontszámokkal korreláljuk.

A minta méretének kiszámítása:

Feltételezve, hogy az operált betegek 41%-ánál alakul ki POCD, és a hippocampalis térfogatváltozás szórása 0,45 a POCD-ben szenvedő és a POCD nélküli betegeknél, az 56 alany teljes mintája 0,4 mm3-es eltérést mutathat ki a hippocampalis térfogatban, ha a teljesítményt adják. 90%-os, 5%-os kétoldalú szignifikanciaszinten. A POCD-vizsgálatokra sajnos jellemző, 20%-ra becsült nagy nyomon követési veszteség kompenzálására 70 beteget veszünk fel a sebészeti csoportba.