Estudo de coorte para investigar a associação entre alterações no volume cerebral e disfunção cognitiva pós-operatória (POCD-MRI)

Fundo:

Os cuidados anestésicos para cirurgias eletivas de pacientes com mais de 70 ou 80 anos são uma entidade cada vez maior na prática clínica, dado o desenvolvimento demográfico em muitos países do mundo ocidental. Declínio cognitivo de grau variável é freqüentemente observado após cirurgia de grande porte em pacientes idosos. Uma possível associação entre anestesia e o desenvolvimento de demência e atrofia cerebral em pacientes idosos é controversa. No entanto, não é incomum que, durante as visitas pré-operatórias do anestesiologista, os pacientes expressem medo de sofrer algum tipo de declínio cognitivo após a operação e expressem preocupações sobre efeitos adversos psicológicos ou neurológicos de longo prazo (por exemplo, perda de memória) relacionados à anestesia. Os médicos identificaram esse problema décadas atrás e estão adicionando a disfunção cognitiva pós-operatória (DCPO) à lista de complicações frequentes da anestesia em pacientes idosos; no entanto, há falta de dados clínicos prospectivos e pouca compreensão da fisiopatologia da DCPO, e nenhuma estratégia preventiva ou tratamento foi descrito até o momento.

Um estudo relatou uma incidência de disfunção cognitiva pós-operatória (DCPO) de 41% em pacientes cirúrgicos com 60 anos de idade ou mais. Em estudo anterior conduzido por nosso grupo, até 47% dos pacientes com mais de 65 anos apresentaram DCPO uma semana após a cirurgia. Em muitos pacientes, este é um problema transitório, mas alguns pacientes mantêm déficits permanentes, com aumento da mortalidade e importantes consequências na situação socioeconômica. Uma associação entre cirurgia e declínio cognitivo de longo prazo ainda não foi estabelecida; no entanto, os pacientes que desenvolvem delirium pós-operatório (uma forma transitória, mas particularmente grave de DCPO) têm um risco aumentado de desenvolver demência nos anos seguintes à cirurgia. No entanto, em um estudo de acompanhamento de coorte, o próprio diagnóstico de DCPO não representou um fator de risco significativo para demência. A fisiopatologia do declínio cognitivo pós-operatório permanece obscura. No entanto, estudos em animais mostraram que a resposta inflamatória sistêmica provocada pelo procedimento cirúrgico está associada à ativação microglial e ao comprometimento cognitivo pós-operatório. Além disso, os anestésicos voláteis demonstraram ser neurotóxicos em culturas de células e, em alguns experimentos com animais, a exposição a concentrações clínicas de anestésicos voláteis foi associada ao declínio cognitivo pós-operatório. Uma análise retrospectiva recente de dados de coorte sugere que a cirurgia pode estar associada a uma diminuição do volume cerebral nos pacientes. No entanto, devido a limitações metodológicas neste estudo, nenhuma análise de uma ligação potencial entre atrofia e funções cognitivas foi feita.

Design de estudo:

Estudo de coorte prospectivo

Grupos de estudo:

Dois grupos de pacientes serão investigados. Setenta pacientes submetidos a procedimentos cirúrgicos de grande porte serão recrutados para este estudo, e 30 participantes saudáveis ​​do estudo (sem intervenção cirúrgica) serão recrutados para servir como controles. Em todos os pacientes, serão realizadas funções cognitivas basais e ressonância magnética estrutural, incluindo a determinação dos volumes de matéria cinzenta relevantes para as funções cognitivas (hipocampo).

• Grupo 1: Grupo de cirurgia Sevoflurano (n = 70)
• Grupo 2: Grupo de controle (n = 30)

Recrutamento:

Os participantes do estudo do grupo de cirurgia Sevoflurano (Grupo 1) serão recrutados como pacientes do Basel University Hospital, um centro de atendimento médico terciário em Basel, Suíça, associado à Universidade de Basel, Suíça. Os participantes do estudo do grupo Controle (Grupo 2) serão recrutados aleatoriamente.

Pontos finais:

O objetivo primário do estudo é a diferença na alteração do volume do hipocampo ao longo do tempo entre pacientes com DCPO e pacientes sem DCPO.

O endpoint secundário é a correlação entre a mudança no volume cerebral e a mudança na função cognitiva.

Manejo Anestésico:

A anestesia será padronizada (anestesia geral com sevoflurano e fentanil para manutenção, tiopental para indução e atracúrio ou rocurônio para bloqueio neuromuscular). No intraoperatório, a dose de anestésicos será controlada usando um índice derivado de EEG (monitoramento da profundidade da anestesia (Índice Bispectral (BIS), Aspect Medical Systems) e monitoramento da concentração expirada de sevoflurano). Além disso, será aplicada a monitorização bilateral intraoperatória por espectroscopia de infravermelho próximo (NIRS) (NIRO-200, Hamamatsu Photonics, Japão). Os dados serão baixados diretamente dos monitores e da máquina de anestesia (Dräger Perseus) usando o software ICM+.

Avaliação Neuropsicológica:

A bateria de testes de avaliação cognitiva CERAD-Plus consistente do Consórcio para Estabelecer um Registro para a Doença de Alzheimer - Bateria de Avaliação Neuropsicológica (CERAD-NAB), Testes de Trilhas A+B e fluência fonética (s-palavras), bem como o Teste para o Desempenho Atencional (TAP), desenvolvido para analisar diferentes aspectos da atenção, será realizado no pré-operatório, aos 7 dias, 3 meses e 12 meses de pós-operatório. O treinamento de todo o pessoal do estudo e a supervisão dos testes cognitivos serão realizados pela Clínica de Memória do Hospital Universitário de Basel. As funções cognitivas serão quantificadas por meio do escore total CERAD, em sua forma demograficamente corrigida. Uma correção para efeitos práticos de curto prazo será realizada com base em trabalhos anteriores.

Amostras de sangue:

Amostras de sangue serão coletadas dos participantes do estudo no pré-operatório, 12h após a cirurgia e nos dias 2 e 7, para determinar os níveis de proteína C reativa (PCR), interleucina-6 (IL-6), fator de necrose tumoral-alfa (TNF-alfa ). As amostras de sangue serão armazenadas por 1 ano para permitir determinações adicionais.

Dados demográficos, processuais e subjetivos do paciente:

• Idade, sexo e anos de estudo.
• Testes cognitivos conforme descrito: CERAD-Plus (CERAD-NAB, Trail Making Tests A+B, fluência fonética (s-words)), Teste de Desempenho Atencional (TAP), no pré-operatório, aos 7 dias, 3 meses e 12 meses de pós-operatório.
• Charlson Comorbidity Score no pré-operatório, 3 meses e 1 ano após a cirurgia
• Atividades Instrumentais da Vida Diária (AIVD) no pré-operatório, aos 3 meses e 1 ano de pós-operatório.
• Escala de Depressão Geriátrica (GDS) no pré-operatório, aos 3 meses e 1 ano de pós-operatório.
• Short Form Health Survey (SF-36) no pré-operatório, 3 meses e 1 ano após a cirurgia.
• Estado físico ASA, tipo e duração da anestesia, tipo e duração da cirurgia.
• Delirium pós-operatório (Método de avaliação de confusão; CAM), cirurgia de repetição e infecções pós-operatórias.
• Classificação subjetiva das funções cognitivas em uma escala VAS (0-10) no pré-operatório, aos 7 dias, 3 meses e 1 ano de pós-operatório.
• Classificação subjetiva da mudança nas funções cognitivas em uma escala Likert de cinco pontos (muito pior, pior, igual, melhor, muito melhor) aos 7 dias, 3 meses e 1 ano de pós-operatório.
• Classificação subjetiva de cirurgia bem-sucedida (Sim/Não) aos 7 dias, 3 meses e 1 ano de pós-operatório.
• Classificação subjetiva da dor em uma escala VAS (0-10) no pré-operatório, 7 dias, 3 meses e 1 ano após a cirurgia.

Ressonância Magnética (MRI):

A ressonância magnética será realizada no pré-operatório, aos 3 meses e 1 ano após a cirurgia no mesmo dia do teste de função cognitiva. Nenhum corante de contraste intravenoso será administrado. O treinamento de todo o pessoal do estudo e a avaliação por ressonância magnética e/ou supervisão da avaliação por ressonância magnética serão realizados pela Divisão de Neurorradiologia do University Hospital Basel. A ressonância magnética anatômica e de difusão de alta resolução será realizada usando o scanner de ressonância magnética 3T MAGNETOM Prisma™ do hospital (Siemens, Zurique, Suíça). Para nossa análise inicial de ressonância magnética, assumimos que as mesmas regiões descritas no comprometimento cognitivo leve (CCL) e na doença de Alzheimer (DA) são relevantes para a DCPO. Faremos uma análise da região de interesse (ROI) durante esta parte da análise. Em uma segunda etapa, faremos uma análise do cérebro inteiro.

O protocolo de ressonância magnética cerebral total inclui tridimensional (3D)-T1 de alta resolução (sequência MPRAGE, tempo de repetição (TR) = 1620 ms, tempo de eco (TE) = 2,48 ms, 192 cortes), padrão clínico no University Hospital Basel) e 3D-T2 (sequência SPACE, TR = 3200 ms, TE = 408 ms, 192 cortes) para segmentação. Além disso, será utilizada uma sequência de difusão (sequência DTI, TR = 5800 ms, TE = 77 ms, 50 cortes, 64 direções, 8 B0) para imagens quantitativas. Adicionamos uma sequência ponderada bidimensional (2D)-PD/T2 (sequência TSE, TR = 4480 ms, TE1 = 9 ms, TE2 = 106 ms, 46 cortes) para fins de diagnóstico. O tempo total de aquisição da ressonância magnética é de aproximadamente 24 minutos.

Análise estatística:

A reconstrução cortical e a segmentação volumétrica serão realizadas com o pacote de análise de imagem FreeSurfer, que está documentado e disponível gratuitamente para download online (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/). Os detalhes técnicos desses procedimentos são descritos em publicações anteriores.

Comparações (pré-operatório a 3 meses de pós-operatório) do volume do hipocampo e os resultados da volumetria baseada em voxel do lobo médio-temporal e áreas de associação lateral dos lobos temporal e parietal serão realizadas usando a análise da região de interesse (ROI). Os resultados quantitativos das imagens serão correlacionados com o desempenho da pontuação total do CERAD obtido no mesmo dia dos exames de ressonância magnética. Será calculada a relação das alterações no volume (se presente) com a profundidade intraoperatória da anestesia (BIS) e a dose administrada de sevoflurano expressa como concentração alveolar mínima (CAM) corrigida para a idade multiplicada pelo tempo de administração. Também usaremos abordagens multivariadas (análise multivariada voxel-wise (MANOVA) e procedimento de classificação/predição) em dados de MRI multiparâmetros para construir preditores compostos ideais dos resultados neuropsicológicos dos pacientes. Na análise do cérebro total, usaremos uma regressão múltipla e análises ANOVA de todo o cérebro voxel no FreeSurfer para correlacionar o volume de massa cinzenta modulada estimado com os escores neuropsicológicos.

Cálculo do tamanho da amostra:

Assumindo que 41% dos pacientes operados desenvolvem DCPO e um desvio padrão da alteração do volume do hipocampo de 0,45 em pacientes com DCPO e sem DCPO, uma amostra total de 56 indivíduos pode detectar uma diferença de 0,4 mm3 no volume do hipocampo com uma potência de 90% a um nível de significância bilateral de 5%. Para compensar a alta perda de seguimento que, infelizmente, é típica dos estudos sobre DCPO, e estimada em 20%, recrutaremos 70 pacientes no grupo cirúrgico.