Badanie kohortowe mające na celu zbadanie związku między zmianami objętości mózgu a pooperacyjnymi dysfunkcjami poznawczymi (POCD-MRI)

Tło:

Opieka anestezjologiczna przy planowych operacjach pacjentów po siedemdziesiątce lub osiemdziesiątce jest w praktyce klinicznej stale rosnącą jednostką, biorąc pod uwagę rozwój demograficzny w wielu krajach świata zachodniego. Upośledzenie funkcji poznawczych o różnym stopniu jest często obserwowane po dużych operacjach u pacjentów w podeszłym wieku. Potencjalny związek między znieczuleniem a rozwojem otępienia i zaniku mózgu u pacjentów w podeszłym wieku jest kontrowersyjny. Jednak nierzadko zdarza się, że podczas przedoperacyjnych wizyt anestezjologa pacjenci wyrażają obawę przed jakimkolwiek pogorszeniem funkcji poznawczych po operacji i zgłaszają obawy dotyczące długotrwałych skutków ubocznych o charakterze psychicznym lub neurologicznym (np. utrata pamięci) związane ze znieczuleniem. Klinicyści zidentyfikowali ten problem dziesiątki lat temu i dodają pooperacyjną dysfunkcję poznawczą (POCD) do listy częstych powikłań znieczulenia u starszych pacjentów; brak jest jednak prospektywnych danych klinicznych i słabego zrozumienia patofizjologii POCD, a do tej pory nie opisano żadnej strategii zapobiegawczej ani leczenia.

W jednym badaniu odnotowano częstość występowania pooperacyjnych zaburzeń funkcji poznawczych (POCD) u 41% pacjentów chirurgicznych w wieku 60 lat lub starszych. W poprzednim badaniu przeprowadzonym przez naszą grupę aż 47% pacjentów w wieku powyżej 65 lat zgłaszało POCD tydzień po operacji. U wielu pacjentów jest to problem przejściowy, ale u niektórych pacjentów utrzymują się trwałe deficyty, ze zwiększoną śmiertelnością i istotnymi konsekwencjami dla sytuacji społeczno-ekonomicznej. Nie ustalono jeszcze związku między operacją a długotrwałym pogorszeniem funkcji poznawczych; jednak pacjenci, u których rozwinie się delirium pooperacyjne (przejściowa, ale szczególnie ciężka postać POCD), mają zwiększone ryzyko rozwoju demencji w latach po operacji. Jednak w kohortowym badaniu kontrolnym sama diagnoza POCD nie stanowiła istotnego czynnika ryzyka demencji. Patofizjologia pooperacyjnego pogorszenia funkcji poznawczych pozostaje niejasna. Jednak badania na zwierzętach wykazały, że ogólnoustrojowa odpowiedź zapalna wywołana zabiegiem chirurgicznym jest związana z aktywacją mikrogleju i pooperacyjnym upośledzeniem funkcji poznawczych. Ponadto w hodowlach komórkowych wykazano, że lotne środki znieczulające są neurotoksyczne, aw niektórych doświadczeniach na zwierzętach narażenie na kliniczne stężenia anestetyków wziewnych wiązało się z pooperacyjnym pogorszeniem funkcji poznawczych. Niedawna retrospektywna analiza danych kohortowych sugeruje, że operacja może być związana ze zmniejszeniem objętości mózgu u pacjentów. Jednak ze względu na ograniczenia metodologiczne w tym badaniu nie przeprowadzono analizy potencjalnego związku między atrofią a funkcjami poznawczymi.

Projekt badania:

Prospektywne badanie kohortowe

Grupy badawcze:

Zbadane zostaną dwie grupy pacjentów. Siedemdziesięciu pacjentów poddawanych poważnym zabiegom chirurgicznym zostanie zrekrutowanych do tego badania, a 30 zdrowych uczestników badania (bez interwencji chirurgicznej) zostanie zrekrutowanych jako grupa kontrolna. U wszystkich pacjentów wykonane zostaną podstawowe badania funkcji poznawczych oraz strukturalny MRI z określeniem objętości istoty szarej istotnej dla funkcji poznawczych (hipokamp).

• Grupa 1: Grupa chirurgiczna Sewofluran (n = 70)
• Grupa 2: Grupa kontrolna (n = 30)

Rekrutacja:

Uczestnicy grupy chirurgicznej Sewofluran (Grupa 1) będą rekrutowani jako pacjenci Szpitala Uniwersyteckiego w Bazylei, centrum opieki medycznej trzeciego stopnia w Bazylei w Szwajcarii, stowarzyszonego z Uniwersytetem w Bazylei w Szwajcarii. Uczestnicy badania z grupy kontrolnej (Grupa 2) będą rekrutowani losowo.

Punkty końcowe:

Ukierunkowanym pierwszorzędowym punktem końcowym badania jest różnica w zmianie objętości hipokampa w czasie pomiędzy pacjentami z POCD a pacjentami bez POCD.

Drugorzędowym punktem końcowym jest korelacja między zmianą objętości mózgu a zmianą funkcji poznawczych.

Zarządzanie anestezjologiczne:

Znieczulenie będzie standaryzowane (znieczulenie ogólne sewofluranem i fentanylem do podtrzymania, tiopental do indukcji oraz atrakurium lub rokuronium do blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego). Śródoperacyjnie dawka środków znieczulających będzie kontrolowana za pomocą wskaźnika pochodzącego z EEG (monitorowanie głębokości znieczulenia (Bispectral Index (BIS), Aspect Medical Systems) oraz monitorowanie końcowo-wydechowego stężenia sewofluranu). Ponadto zastosowane zostanie śródoperacyjne monitorowanie obustronnej mózgowej spektroskopii bliskiej podczerwieni (NIRS) (NIRO-200, Hamamatsu Photonics, Japonia). Dane będą pobierane bezpośrednio z monitorów i aparatu do znieczulenia (Dräger Perseus) za pomocą oprogramowania ICM+.

Ocena neuropsychologiczna:

Bateria testów oceny funkcji poznawczych CERAD-Plus w ramach Konsorcjum na rzecz utworzenia rejestru choroby Alzheimera - Bateria Oceny Neuropsychologicznej (CERAD-NAB), Testy Łączenia A+B oraz Fluencja fonetyczna (s-słowa), a także Test for Attentional Performance (TAP), opracowany w celu analizy różnych aspektów uwagi, zostanie przeprowadzony przed operacją, 7 dni, 3 miesiące i 12 miesięcy po operacji. Szkolenie całego personelu badawczego oraz nadzór nad testami funkcji poznawczych będą prowadzone przez Klinikę Pamięci Szpitala Uniwersyteckiego w Bazylei. Funkcje poznawcze zostaną określone ilościowo przy użyciu całkowitego wyniku CERAD, w jego demograficznie skorygowanej formie. Korekta krótkoterminowych efektów praktycznych zostanie przeprowadzona na podstawie wcześniejszych prac.

Próbki krwi:

Próbki krwi zostaną pobrane od uczestników badania przed operacją, 12 godzin po operacji oraz w dniu 2 i 7 w celu określenia poziomu białka C-reaktywnego (CRP), interleukiny-6 (IL-6), czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-alfa ). Próbki krwi będą przechowywane przez 1 rok, aby umożliwić dodatkowe oznaczenia.

Dane demograficzne, proceduralne i subiektywne pacjenta:

• Wiek, płeć i lata nauki.
• Testy funkcji poznawczych zgodnie z opisem: CERAD-Plus (CERAD-NAB, Trail Making Tests A+B, fluencja fonetyczna (s-words)), Test sprawności uwagi (TAP), przed operacją, 7 dni, 3 miesiące i 12 miesięcy po operacji.
• Charlson Comorbidity Score przed operacją, 3 miesiące i 1 rok po operacji
• Instrumentalne czynności życia codziennego (IADL) przed operacją, 3 miesiące i 1 rok po operacji.
• Geriatryczna Skala Depresji (GDS) przed operacją, 3 miesiące i 1 rok po operacji.
• Krótka ankieta zdrowotna (SF-36) przed operacją, 3 miesiące i 1 rok po operacji.
• Stan fizyczny ASA, rodzaj i czas trwania znieczulenia, rodzaj i czas trwania operacji.
• Majaczenie pooperacyjne (metoda oceny splątania; CAM), powtórna operacja i infekcje pooperacyjne.
• Subiektywna ocena funkcji poznawczych w skali VAS (0-10) przed operacją, 7 dni, 3 miesiące i 1 rok po operacji.
• Subiektywna ocena zmiany funkcji poznawczych w pięciostopniowej skali Likerta (znacznie gorzej, gorzej, równo, lepiej, znacznie lepiej) po 7 dniach, 3 miesiącach i 1 roku po operacji.
• Subiektywna ocena udanej operacji (tak/nie) po 7 dniach, 3 miesiącach i 1 roku po operacji.
• Subiektywna ocena bólu w skali VAS (0-10) przed operacją, 7 dni, 3 miesiące i 1 rok po operacji.

Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI):

MRI zostanie wykonane przed operacją, po 3 miesiącach i 1 rok po operacji, tego samego dnia co badanie funkcji poznawczych. Nie zostanie podany dożylny środek kontrastowy. Szkolenie całego personelu badawczego oraz ocena MRI i/lub nadzór nad oceną MRI będą prowadzone przez Oddział Neuroradiologii Szpitala Uniwersyteckiego w Bazylei. Anatomiczny i dyfuzyjny rezonans magnetyczny o wysokiej rozdzielczości zostanie wykonany przy użyciu szpitalnego skanera 3T MAGNETOM Prisma™ MRI (Siemens, Zurych, Szwajcaria). W naszej wstępnej analizie MRI zakładamy, że te same regiony, które opisano w łagodnych zaburzeniach poznawczych (MCI) i chorobie Alzheimera (AD) są istotne dla POCD. Podczas tej części analizy przeprowadzimy analizę obszaru zainteresowania (ROI). W drugim kroku przeprowadzimy analizę całego mózgu.

Protokół MRI całego mózgu obejmuje trójwymiarowy (3D)-T1 o wysokiej rozdzielczości (sekwencja MPRAGE, czas powtórzenia (TR) = 1620 ms, czas echa (TE) = 2,48 ms, 192 warstwy), standard kliniczny w Szpitalu Uniwersyteckim w Bazylei) i obrazowanie 3D-T2 (sekwencja SPACE, TR = 3200 ms, TE = 408 ms, 192 plastry) do segmentacji. Ponadto do obrazowania ilościowego zostanie zastosowana sekwencja dyfuzyjna (sekwencja DTI, TR = 5800 ms, TE = 77 ms, 50 warstw, 64 kierunki, 8 B0). Do celów diagnostycznych dodaliśmy dwuwymiarową ważoną sekwencję (2D) -PD / T2 (sekwencja TSE, TR = 4480 ms, TE1 = 9 ms, TE2 = 106 ms, 46 wycinków). Całkowity czas akwizycji dla MRI wynosi około 24 minut.

Analiza statystyczna:

Rekonstrukcja kory mózgowej i segmentacja wolumetryczna zostaną przeprowadzone za pomocą pakietu do analizy obrazu FreeSurfer, który jest udokumentowany i bezpłatnie dostępny do pobrania online (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/). Szczegóły techniczne tych procedur opisano we wcześniejszych publikacjach.

Porównania (przed operacją do 3 miesięcy po operacji) objętości hipokampu i wyników wokselowej wolumetrii płata przyśrodkowo-skroniowego i bocznych obszarów asocjacyjnych płatów skroniowego i ciemieniowego zostaną przeprowadzone przy użyciu analizy regionu zainteresowania (ROI). Ilościowe wyniki obrazowania zostaną skorelowane z całkowitym wynikiem CERAD uzyskanym tego samego dnia co skany MRI. Obliczony zostanie związek zmian objętości (jeśli występuje) ze śródoperacyjną głębokością znieczulenia (BIS) i podaną dawką sewofluranu wyrażoną jako ekwiwalent minimalnego stężenia pęcherzykowego (MAC) skorygowanego względem wieku pomnożony przez czas podania. Zastosujemy również podejście wielowymiarowe (analiza wielowymiarowa wokselowa (MANOVA) i procedura klasyfikacji/predykcji) na wieloparametrowych danych MRI w celu zbudowania optymalnych złożonych predyktorów wyników neuropsychologicznych pacjentów. W analizie całego mózgu użyjemy analizy regresji wielokrotnej i powtarzanych pomiarów ANOVA całego mózgu wokseli we FreeSurfer, aby skorelować oszacowaną modulowaną objętość istoty szarej z wynikami neuropsychologicznymi.

Obliczanie wielkości próbki:

Zakładając, że POCD rozwija się u 41% operowanych pacjentów, a odchylenie standardowe zmiany objętości hipokampa wynosi 0,45 zarówno u pacjentów z POCD, jak i bez POCD, całkowita wielkość próby 56 osób może wykryć różnicę 0,4 mm3 w objętości hipokampa z mocą 90% przy dwustronnym poziomie istotności 5%. Aby zrekompensować dużą stratę czasu na obserwację, niestety typową dla badań nad POCD, szacowaną na 20%, zrekrutujemy 70 pacjentów do grupy operacyjnej.