Studio di coorte per indagare l'associazione tra cambiamenti nel volume cerebrale e disfunzione cognitiva postoperatoria (POCD-MRI)

Sfondo:

L'assistenza anestesiologica per la chirurgia elettiva di pazienti settantenni o ottantenni è un'entità in continua crescita nella pratica clinica, dato lo sviluppo demografico di molti paesi del mondo occidentale. Il declino cognitivo di grado variabile è frequentemente osservato dopo interventi chirurgici importanti nei pazienti anziani. Una potenziale associazione tra anestesia e sviluppo di demenza e atrofia cerebrale nei pazienti anziani è controversa. Tuttavia, non è raro che durante le visite preoperatorie da parte dell'anestesista, i pazienti esprimano il timore di subire una sorta di declino cognitivo dopo l'operazione e sollevino preoccupazioni per effetti avversi psicologici o neurologici a lungo termine (ad es. perdita di memoria) correlata all'anestesia. I medici hanno identificato questo problema decenni fa e stanno aggiungendo la disfunzione cognitiva postoperatoria (POCD) all'elenco delle frequenti complicanze dell'anestesia nei pazienti anziani; tuttavia, mancano dati clinici prospettici e scarsa comprensione della fisiopatologia del POCD e finora non è stata descritta alcuna strategia o trattamento preventivo.

Uno studio ha riportato un'incidenza di disfunzione cognitiva postoperatoria (POCD) del 41% nei pazienti chirurgici di età pari o superiore a 60 anni. In uno studio precedente condotto dal nostro gruppo, ben il 47% dei pazienti di età superiore ai 65 anni presentava POCD una settimana dopo l'intervento. In molti pazienti si tratta di un problema transitorio, ma alcuni pazienti conservano deficit permanenti, con aumento della mortalità e conseguenze importanti sulla situazione socioeconomica. Non è stata ancora stabilita un'associazione tra chirurgia e declino cognitivo a lungo termine; tuttavia, i pazienti che sviluppano delirio postoperatorio (una forma transitoria, ma particolarmente grave di POCD) hanno un aumentato rischio di sviluppare demenza negli anni successivi all'intervento. Tuttavia, in uno studio di follow-up di coorte, la stessa diagnosi di POCD non rappresentava un fattore di rischio significativo per la demenza. La fisiopatologia del declino cognitivo postoperatorio rimane poco chiara. Tuttavia, studi sugli animali hanno dimostrato che la risposta infiammatoria sistemica suscitata dalla procedura chirurgica è associata all'attivazione della microglia e al deterioramento cognitivo postoperatorio. Inoltre, è stato dimostrato che gli anestetici volatili sono neurotossici nelle colture cellulari e in alcuni esperimenti sugli animali l'esposizione a concentrazioni cliniche di anestetici volatili è stata associata al declino cognitivo postoperatorio. Una recente analisi retrospettiva dei dati di coorte suggerisce che la chirurgia può essere associata a una diminuzione del volume cerebrale nei pazienti. Tuttavia, a causa dei limiti metodologici di questo studio, non è stata effettuata alcuna analisi di un potenziale legame tra atrofia e funzioni cognitive.

Disegno dello studio:

Studio prospettico di coorte

Gruppi di studio:

Saranno esaminati due gruppi di pazienti. Saranno reclutati per questo studio settanta pazienti sottoposti a procedure chirurgiche importanti e 30 partecipanti sani allo studio (nessun intervento chirurgico) saranno reclutati come controlli. In tutti i pazienti verranno eseguite le funzioni cognitive di base e l'imaging MRI strutturale, inclusa la determinazione dei volumi di materia grigia rilevanti per le funzioni cognitive (ippocampo).

• Gruppo 1: gruppo chirurgico Sevoflurano (n = 70)
• Gruppo 2: gruppo di controllo (n = 30)

Reclutamento:

I partecipanti allo studio del gruppo Chirurgia Sevoflurano (Gruppo 1) saranno reclutati come pazienti dell'Ospedale universitario di Basilea, un centro di assistenza medica terziaria a Basilea, in Svizzera, associato all'Università di Basilea, in Svizzera. I partecipanti allo studio del gruppo di controllo (Gruppo 2) saranno reclutati in modo casuale.

Endpoint:

L'endpoint primario mirato dello studio è la differenza nel cambiamento del volume dell'ippocampo nel tempo tra pazienti con POCD e pazienti senza POCD.

L'endpoint secondario è la correlazione tra il cambiamento del volume cerebrale e il cambiamento della funzione cognitiva.

Gestione anestetica:

L'anestesia sarà standardizzata (anestesia generale con sevoflurano e fentanil per il mantenimento, tiopentale per l'induzione e atracurio o rocuronio per il blocco neuromuscolare). Durante l'intervento, la dose di anestetici sarà controllata utilizzando un indice derivato dall'EEG (monitoraggio della profondità dell'anestesia (Bispectral Index (BIS), Aspect Medical Systems) e monitoraggio della concentrazione di sevoflurano end-tidal). Inoltre, verrà applicato il monitoraggio intraoperatorio bilaterale della spettroscopia cerebrale nel vicino infrarosso (NIRS) (NIRO-200, Hamamatsu Photonics, Giappone). I dati verranno scaricati direttamente dai monitor e dalla macchina per anestesia (Dräger Perseus) utilizzando il software ICM+.

Valutazione neuropsicologica:

La batteria di test di valutazione cognitiva CERAD-Plus coerente del Consortium to Establish a Registry for Alzheimer's Disease - Batteria di valutazione neuropsicologica (CERAD-NAB), Trail Making Tests A+B e fluidità fonetica (s-words), nonché il Test per Attentional Performance (TAP) sviluppato per analizzare diversi aspetti dell'attenzione, sarà eseguito prima dell'intervento, a 7 giorni, 3 mesi e 12 mesi dopo l'intervento. La formazione di tutto il personale dello studio e la supervisione dei test cognitivi saranno effettuate dalla Clinica della memoria dell'Ospedale universitario di Basilea. Le funzioni cognitive saranno quantificate utilizzando il punteggio totale CERAD, nella sua forma demograficamente corretta. Una correzione per gli effetti della pratica a breve termine sarà effettuata sulla base del lavoro precedente.

Campioni di sangue:

I campioni di sangue verranno prelevati dai partecipanti allo studio prima dell'intervento, 12 ore dopo l'intervento e il giorno 2 e 7, per determinare i livelli di proteina C-reattiva (CRP), interleuchina-6 (IL-6), fattore di necrosi tumorale-alfa (TNF-alfa ). I campioni di sangue verranno conservati per 1 anno per consentire ulteriori determinazioni.

Dati demografici, procedurali e soggettivi del paziente:

• Età, sesso e anni di istruzione.
• Test cognitivi come descritto: CERAD-Plus (CERAD-NAB, Trail Making Tests A+B, fonetic fluency (s-words)), Test for Attentional Performance (TAP), prima dell'intervento, a 7 giorni, 3 mesi e 12 mesi dopo l'intervento.
• Punteggio di comorbilità di Charlson prima dell'intervento, a 3 mesi e 1 anno dopo l'intervento
• Attività strumentali della vita quotidiana (IADL) prima dell'intervento, a 3 mesi e 1 anno dopo l'intervento.
• Geriatric Depression Scale (GDS) prima dell'intervento, a 3 mesi e 1 anno dopo l'intervento.
• Short Form Health Survey (SF-36) prima dell'intervento, a 3 mesi e 1 anno dopo l'intervento.
• ASA stato fisico, tipo e durata dell'anestesia, tipo e durata dell'intervento chirurgico.
• Delirio postoperatorio (Metodo di valutazione della confusione; CAM), intervento chirurgico ripetuto e infezioni postoperatorie.
• Classificazione soggettiva delle funzioni cognitive su una scala VAS (0-10) prima dell'intervento, a 7 giorni, 3 mesi e 1 anno dopo l'intervento.
• Classificazione soggettiva del cambiamento nelle funzioni cognitive su una scala Likert a cinque punti (molto peggio, peggio, uguale, meglio, molto meglio) a 7 giorni, 3 mesi e 1 anno dopo l'intervento.
• Classificazione soggettiva dell'intervento chirurgico di successo (Sì/No) a 7 giorni, 3 mesi e 1 anno dopo l'intervento.
• Classificazione soggettiva del dolore su una scala VAS (0-10) prima dell'intervento, 7 giorni, 3 mesi e 1 anno dopo l'intervento.

Imaging a risonanza magnetica (MRI):

La risonanza magnetica verrà eseguita prima dell'intervento, a 3 mesi e 1 anno dopo l'intervento lo stesso giorno del test della funzione cognitiva. Non verrà somministrato alcun mezzo di contrasto per via endovenosa. La formazione di tutto il personale dello studio e la valutazione MRI, e/o la supervisione della valutazione MRI, saranno effettuate dalla Divisione di Neuroradiologia dell'Ospedale universitario di Basilea. La risonanza magnetica anatomica e di diffusione ad alta risoluzione verrà eseguita utilizzando lo scanner MRI 3T MAGNETOM Prisma™ dell'ospedale (Siemens, Zurigo, Svizzera). Per la nostra analisi MRI iniziale, assumiamo che le stesse regioni descritte nel decadimento cognitivo lieve (MCI) e nella malattia di Alzheimer (AD) siano rilevanti per il POCD. Eseguiremo un'analisi della regione di interesse (ROI) durante questa parte dell'analisi. In una seconda fase, eseguiremo un'analisi dell'intero cervello.

Il protocollo MRI dell'intero cervello include tridimensionale ad alta risoluzione (3D)-T1 (sequenza MPRAGE, tempo di ripetizione (TR) = 1620 ms, tempo di eco (TE) = 2,48 ms, 192 sezioni), standard clinico presso l'ospedale universitario di Basilea) e imaging 3D-T2 (sequenza SPACE, TR = 3200 ms, TE = 408 ms, 192 fette) per la segmentazione. Inoltre, verrà utilizzata una sequenza di diffusione (sequenza DTI, TR = 5800 ms, TE = 77 ms, 50 sezioni, 64 direzioni, 8 B0) per l'imaging quantitativo. Abbiamo aggiunto una sequenza pesata bidimensionale (2D)-PD/T2 (sequenza TSE, TR = 4480 ms, TE1 = 9 ms, TE2 = 106 ms, 46 fette) per scopi diagnostici. Il tempo totale di acquisizione per la risonanza magnetica è di circa 24 minuti.

Analisi statistica:

La ricostruzione corticale e la segmentazione volumetrica saranno eseguite con la suite di analisi delle immagini FreeSurfer, che è documentata e disponibile gratuitamente per il download online (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/). I dettagli tecnici di queste procedure sono descritti nelle pubblicazioni precedenti.

I confronti (prima dell'intervento a 3 mesi dopo l'intervento) del volume dell'ippocampo e dei risultati della volumetria basata su voxel del lobo medio-temporale e delle aree di associazione laterale dei lobi temporali e parietali saranno eseguiti utilizzando l'analisi della regione di interesse (ROI). I risultati dell'imaging quantitativo saranno correlati alla performance del punteggio totale CERAD ottenuta lo stesso giorno delle scansioni MRI. Verrà calcolata la relazione delle variazioni di volume (se presenti) con la profondità intraoperatoria dell'anestesia (BIS) e la dose somministrata di sevoflurano espressa come concentrazione alveolare minima (MAC) corretta per l'età moltiplicata per il tempo di somministrazione. Useremo anche approcci multivariati (analisi multivariata voxel-wise (MANOVA) e procedura di classificazione/predizione) su dati MRI multiparametrici al fine di costruire predittori compositi ottimali degli esiti neuropsicologici dei pazienti. Nell'analisi dell'intero cervello, useremo una regressione multipla e misure ripetute ANOVA analisi voxel dell'intero cervello in FreeSurfer per correlare il volume di materia grigia modulato stimato con i punteggi neuropsicologici.

Calcolo della dimensione del campione:

Supponendo che il 41% dei pazienti operati sviluppi POCD e una deviazione standard della variazione del volume ippocampale di 0,45 in entrambi i pazienti con POCD e senza POCD, un campione totale di 56 soggetti può rilevare una differenza di 0,4 mm3 nel volume ippocampale con una potenza del 90% a un livello di significatività bilaterale del 5%. Per compensare l'elevata perdita al follow-up che purtroppo è tipica degli studi sul POCD, e stimata al 20%, recluteremo 70 pazienti nel gruppo chirurgico.