Kohorteundersøgelse for at undersøge sammenhængen mellem ændringer i hjernevolumen og postoperativ kognitiv dysfunktion (POCD-MRI)

Baggrund:

Anæstesibehandling til elektiv kirurgi af patienter, der er i halvfjerdserne eller firserne, er en stadigt voksende enhed i klinisk praksis i betragtning af den demografiske udvikling i mange lande i den vestlige verden. Kognitivt fald af variabel grad ses hyppigt efter større operationer hos ældre patienter. En potentiel sammenhæng mellem anæstesi og udvikling af demens og hjerneatrofi hos ældre patienter er kontroversiel. Det er dog ikke ualmindeligt, at patienter under præoperative besøg af anæstesiologen udtrykker frygt for at lide af en form for kognitiv tilbagegang efter operationen og rejser bekymringer om psykologiske eller neurologiske langsigtede bivirkninger (f. hukommelsestab) relateret til anæstesi. Klinikere har identificeret dette problem for årtier siden og tilføjer postoperativ kognitiv dysfunktion (POCD) til listen over hyppige komplikationer ved anæstesi hos ældre patienter; alligevel er der mangel på prospektive kliniske data og dårlig forståelse af patofysiologien af ​​POCD, og ​​ingen forebyggende strategi eller behandling er hidtil blevet beskrevet.

En undersøgelse rapporterede en forekomst af postoperativ kognitiv dysfunktion (POCD) på 41% hos kirurgiske patienter på 60 år eller ældre. I en tidligere undersøgelse udført af vores gruppe præsenterede så mange som 47 % af patienterne over 65 år POCD en uge efter operationen. Hos mange patienter er dette et forbigående problem, men nogle patienter bevarer permanente underskud, med øget dødelighed og vigtige konsekvenser for den socioøkonomiske situation. En sammenhæng mellem kirurgi og langsigtet kognitiv tilbagegang er endnu ikke blevet etableret; dog har patienter, der udvikler postoperativt delirium (en forbigående, men særligt alvorlig form for POCD), en øget risiko for at udvikle demens i årene efter operationen. Men i et kohorte-opfølgningsstudie repræsenterede diagnosen POCD i sig selv ikke en signifikant risikofaktor for demens. Patofysiologien bag postoperativ kognitiv tilbagegang er stadig uklar. Dyreundersøgelser har imidlertid vist, at det systemiske inflammatoriske respons fremkaldt af den kirurgiske procedure er forbundet med mikroglial aktivering og postoperativ kognitiv svækkelse. Endvidere har flygtige anæstetika vist sig at være neurotoksiske i cellekulturer, og i nogle dyreforsøg var eksponering for kliniske koncentrationer af flygtige anæstetika forbundet med postoperativ kognitiv tilbagegang. En nylig retrospektiv analyse af kohortedata tyder på, at kirurgi kan være forbundet med et fald i hjernevolumen hos patienter. Men på grund af metodiske begrænsninger i denne undersøgelse blev der ikke foretaget nogen analyse af en potentiel sammenhæng mellem atrofi og kognitive funktioner.

Studere design:

Prospektiv kohorteundersøgelse

Studiegrupper:

To grupper af patienter vil blive undersøgt. Halvfjerds patienter, der gennemgår større kirurgiske indgreb, vil blive rekrutteret til denne undersøgelse, og 30 raske undersøgelsesdeltagere (ingen kirurgisk indgreb) vil blive rekrutteret til at tjene som kontroller. Hos alle patienter vil der blive udført baseline kognitive funktioner og strukturel MR-billeddannelse, herunder bestemmelse af gråstofvolumener, der er relevante for kognitive funktioner (hippocampus).

• Gruppe 1: Kirurgigruppe Sevofluran (n = 70)
• Gruppe 2: Kontrolgruppe (n = 30)

Rekruttering:

Undersøgelsesdeltagere i kirurgigruppen Sevoflurane (Gruppe 1) vil blive rekrutteret som patienter på Basel University Hospital, et tertiært medicinsk plejecenter i Basel, Schweiz, tilknyttet University of Basel, Schweiz. Undersøgelsesdeltagere i kontrolgruppen (Gruppe 2) vil blive rekrutteret tilfældigt.

Slutpunkter:

Det primære mål for undersøgelsen er forskellen i ændring af hippocampus volumen over tid mellem patienter med POCD og patienter uden POCD.

Sekundært endepunkt er sammenhængen mellem ændring i cerebral volumen og ændring i kognitiv funktion.

Anæstesibehandling:

Anæstesi vil blive standardiseret (generel anæstesi med sevofluran og fentanyl til vedligeholdelse, thiopental til induktion og atracurium eller rocuronium til neuromuskulær blokade). Intraoperativt vil dosis af anæstetika blive kontrolleret ved hjælp af et EEG-afledt indeks (overvågning af anæstesidybde (Bispectral Index (BIS), Aspect Medical Systems) og end-tidal sevofluran-koncentrationsovervågning). Endvidere vil intraoperativ bilateral cerebral nær-infrarød spektroskopi (NIRS) overvågning (NIRO-200, Hamamatsu Photonics, Japan) blive anvendt. Data vil blive downloadet direkte fra monitorerne og anæstesimaskinen (Dräger Perseus) ved hjælp af ICM+ software.

Neuropsykologisk vurdering:

Det kognitive vurderingstestbatteri CERAD-Plus konsistent af Consortium to Establish a Registry for Alzheimers Disease - Neuropsychological Assessment Battery (CERAD-NAB), Trail Making Tests A+B og fonetisk flydende (s-words) samt testen for Attentional Performance (TAP), udviklet til at analysere forskellige aspekter af opmærksomhed, vil blive udført præoperativt, 7 dage, 3 måneder og 12 måneder postoperativt. Træning af alt undersøgelsespersonale og supervision af kognitive tests vil blive udført af Memory Clinic på Basel University Hospital. Kognitive funktioner vil blive kvantificeret ved hjælp af CERADs samlede score, i dens demografisk korrigerede form. En korrektion for kortsigtede praksiseffekter vil blive gennemført på baggrund af tidligere arbejde.

Blodprøver:

Blodprøver vil blive taget fra forsøgsdeltagere præoperativt, 12 timer postoperativt og på dag 2 og 7, for at bestemme niveauer af C-reaktivt protein (CRP), interleukin-6 (IL-6), tumornekrosefaktor-alfa (TNF-alfa) ). Blodprøver vil blive opbevaret i 1 år for at muliggøre yderligere bestemmelser.

Demografiske, proceduremæssige og subjektive patientdata:

• Alder, køn og uddannelsesår.
• Kognitiv testning som skitseret: CERAD-Plus (CERAD-NAB, Trail Making Tests A+B, fonetisk flydende (s-words)), Test for Attentional Performance (TAP), præoperativt, 7 dage, 3 måneder og 12 måneder postoperativt.
• Charlson Comorbidity Score præoperativt, 3 måneder og 1 år postoperativt
• Instrumental Activities of Daily Living (IADL) præoperativt, 3 måneder og 1 år postoperativt.
• Geriatrisk depressionsskala (GDS) præoperativt, 3 måneder og 1 år postoperativt.
• Short Form Health Survey (SF-36) præoperativt, 3 måneder og 1 år postoperativt.
• ASA fysisk status, type og varighed af anæstesi, type og varighed af operation.
• Postoperativt delirium (Confusion Assessment Method; CAM), gentagen operation og postoperative infektioner.
• Subjektiv gradering af kognitive funktioner på en VAS-skala (0-10) præoperativt, 7 dage, 3 måneder og 1 år postoperativt.
• Subjektiv gradering af ændring i kognitive funktioner på en fempunkts Likert-skala (meget værre, værre, lige, bedre, meget bedre) 7 dage, 3 måneder og 1 år postoperativt.
• Subjektiv karakter af vellykket operation (Ja/Nej) 7 dage, 3 måneder og 1 år postoperativt.
• Subjektiv gradering af smerte på en VAS-skala (0-10) præoperativt, 7 dage, 3 måneder og 1 år postoperativt.

Magnetisk resonansbilleddannelse (MRI):

MR vil blive udført præoperativt, 3 måneder og 1 år postoperativt samme dag som kognitiv funktionstestning. Der vil ikke blive givet intravenøst ​​kontrastfarve. Træning af alt undersøgelsespersonale og MR-evaluering og/eller supervision af MR-evaluering vil blive udført af afdelingen for neuroradiologi på Universitetshospitalet Basel. Anatomisk og diffusions-MR med høj opløsning vil blive udført ved hjælp af hospitalets 3T MAGNETOM Prisma™ MR-scanner (Siemens, Zürich, Schweiz). Til vores indledende MR-analyse antager vi, at de samme regioner som dem, der er beskrevet i mild kognitiv svækkelse (MCI) og Alzheimers sygdom (AD), er relevante for POCD. Vi vil udføre en region af interesse (ROI) analyse under denne del af analysen. I et andet trin vil vi udføre en helhjerneanalyse.

Helhjerne-MR-protokollen inkluderer høj opløsning tredimensionel (3D)-T1 (MPRAGE-sekvens, gentagelsestid (TR) = 1620 ms, ekkotid (TE) = 2,48 ms, 192 skiver), klinisk standard på Universitetshospitalet Basel) og 3D-T2 (SPACE-sekvens, TR = 3200 ms, TE = 408 ms, 192 skiver) billeddannelse til segmentering. Endvidere vil en diffusionssekvens (DTI-sekvens, TR = 5800 ms, TE = 77 ms, 50 skiver, 64 retninger, 8 B0) til kvantitativ billeddannelse blive brugt. Vi tilføjede en todimensionel (2D)-PD/T2-vægtet sekvens (TSE-sekvens, TR = 4480 ms, TE1 = 9 ms, TE2 = 106 ms, 46 skiver) til diagnostiske formål. Den samlede optagelsestid for MR er cirka 24 minutter.

Statistisk analyse:

Kortikal rekonstruktion og volumetrisk segmentering vil blive udført med FreeSurfer billedanalysepakken, som er dokumenteret og frit tilgængelig til download online (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/). De tekniske detaljer i disse procedurer er beskrevet i tidligere publikationer.

Sammenligninger (præoperativt til 3 måneder postoperativt) af hippocampus volumen og resultaterne af voxel-baseret volumetri af den medio-temporale lap og laterale associationsområder af tindinge- og parietallapperne vil blive udført ved hjælp af region af interesse (ROI) analyse. De kvantitative billeddiagnostiske resultater vil blive korreleret til CERADs samlede scorepræstation opnået på samme dag som MR-scanningerne. Forholdet mellem ændringer i volumen (hvis til stede) med intraoperativ anæstesidybde (BIS) og den administrerede dosis af sevofluran udtrykt som alderskorrigeret minimum alveolær koncentration (MAC) ækvivalent multipliceret med indgivelsestidspunktet vil blive beregnet. Vi vil også bruge multivariate tilgange (voxel-wise multivariate analyse (MANOVA) og klassificering/forudsigelsesprocedure) på multi-parameter MR-data for at opbygge optimale sammensatte prædiktorer for patienters neuropsykologiske resultater. I helhjerneanalyse vil vi bruge en multipel regression og gentagne målinger ANOVA helhjerne voxel-vise analyser i FreeSurfer for at korrelere det estimerede modulerede gråstofvolumen med de neuropsykologiske scores.

Beregning af prøvestørrelse:

Hvis det antages, at 41 % af de opererede patienter udvikler POCD og en standardafvigelse af hippocampus volumenændring på 0,45 hos både patienter med POCD og uden POCD, kan en samlet prøvestørrelse på 56 forsøgspersoner opdage en forskel på 0,4 mm3 i hippocampus volumen med en styrke på 90 % ved et tosidet signifikansniveau på 5 %. For at kompensere for det store tab til opfølgning, som desværre er typisk for studier af POCD, og ​​estimeret til 20 %, vil vi rekruttere 70 patienter i operationsgruppen.