뇌량의 변화와 수술 후 인지기능장애의 연관성을 규명하기 위한 코호트 연구 (POCD-MRI)

배경:

70대 또는 80대 환자의 선택적 수술을 위한 마취 관리는 서구 세계의 많은 국가에서 인구통계학적 발전을 고려할 때 임상 실습에서 계속 성장하는 실체입니다. 노인 환자의 대수술 후 다양한 정도의 인지 저하가 자주 관찰됩니다. 마취와 노인 환자의 치매 및 뇌 위축 사이의 잠재적 연관성은 논란의 여지가 있습니다. 그러나 마취과 의사의 수술 전 방문 중에 환자가 수술 후 일종의 인지 저하를 겪을 수 있다는 두려움을 표현하고 심리적 또는 신경학적 장기적 부작용(예: 기억상실) 마취와 관련된다. 임상의는 수십 년 전에 이 문제를 확인했으며 노인 환자의 빈번한 마취 합병증 목록에 수술 후 인지 기능 장애(POCD)를 추가하고 있습니다. 그러나 전향적 임상 데이터가 부족하고 POCD의 병태생리학에 대한 이해가 부족하며 지금까지 예방 전략이나 치료법이 설명되지 않았습니다.

한 연구에서는 60세 이상의 수술 환자에서 수술 후 인지 기능 장애(POCD) 발생률이 41%라고 보고했습니다. 우리 그룹이 수행한 이전 연구에서 65세 이상 환자의 47%가 수술 후 1주일에 POCD를 보였습니다. 많은 환자에서 이것은 일시적인 문제이지만 일부 환자는 영구적인 결핍을 유지하여 사망률이 증가하고 사회경제적 상황에 중요한 결과를 초래합니다. 수술과 장기적인 인지 기능 저하 사이의 연관성은 아직 확립되지 않았습니다. 그러나 수술 후 섬망(일시적이지만 특히 심각한 형태의 POCD)이 발생하는 환자는 수술 후 몇 년 동안 치매가 발생할 위험이 증가합니다. 그러나 코호트 추적 연구에서 POCD의 진단 자체는 치매의 유의한 위험인자를 나타내지 않았다. 수술 후 인지 저하의 병태생리학은 불분명합니다. 그러나 동물을 대상으로 한 연구에서는 수술 절차에 의해 유도된 전신 염증 반응이 소교세포 활성화 및 수술 후 인지 장애와 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 또한, 휘발성 마취제는 세포 배양에서 신경 독성이 있는 것으로 나타났으며 일부 동물 실험에서 임상 농도의 휘발성 마취제에 대한 노출은 수술 후 인지 저하와 관련이 있었습니다. 코호트 데이터의 최근 후향적 분석은 수술이 환자의 뇌 용적 감소와 관련이 있을 수 있음을 시사합니다. 그러나 이 연구의 방법론적 한계로 인해 위축과 인지 기능 간의 잠재적 연결에 대한 분석은 이루어지지 않았습니다.

연구 설계:

전향적 코호트 연구

스터디 그룹:

두 그룹의 환자가 조사됩니다. 이 연구를 위해 대수술을 받는 70명의 환자를 모집하고, 30명의 건강한 연구 참여자(외과 개입 없음)를 대조군으로 모집합니다. 모든 환자에서 인지 기능(해마)과 관련된 회백질 부피 결정을 포함한 기본 인지 기능 및 구조적 MRI 영상이 수행됩니다.

• 그룹 1: 수술 그룹 Sevoflurane(n = 70)
• 그룹 2: 대조군(n = 30)

신병 모집:

수술 그룹 Sevoflurane(그룹 1)의 연구 참가자는 스위스 바젤 대학과 연계된 스위스 바젤의 3차 의료 센터인 바젤 대학 병원의 환자로 모집됩니다. 대조군(그룹 2)의 연구 참가자는 무작위로 모집됩니다.

끝점:

연구의 표적화된 1차 종점은 POCD 환자와 POCD가 없는 환자 사이의 시간 경과에 따른 해마 부피 변화의 차이입니다.

이차 종점은 대뇌 용적의 변화와 인지 기능의 변화 사이의 상관관계입니다.

마취 관리:

마취가 표준화될 것입니다(유지 관리를 위해 sevoflurane과 fentanyl, 유도를 위해 thiopental, 신경근 차단을 위해 atracurium 또는 rocuronium을 사용하는 전신 마취). 수술 중 마취제의 용량은 EEG 유도 지수(마취 깊이 모니터링(Bispectral Index(BIS), Aspect Medical Systems) 및 호기말 세보플루란 농도 모니터링)를 사용하여 제어됩니다. 또한 수술 중 양측 대뇌 근적외선 분광법(NIRS) 모니터링(NIRO-200, Hamamatsu Photonics, 일본)이 적용될 예정이다. 데이터는 ICM+ 소프트웨어를 사용하여 모니터와 마취기(Dräger Perseus)에서 직접 다운로드됩니다.

신경심리학적 평가:

인지 평가 테스트 배터리 CERAD-Plus는 알츠하이머병 등록을 위한 컨소시엄 - 신경심리학적 평가 배터리(CERAD-NAB), Trail Making Tests A+B, 음성 유창성(s-words) 및 테스트와 일치합니다. 주의력의 다양한 측면을 분석하기 위해 개발된 for Attentional Performance(TAP)는 수술 전, 수술 후 7일, 3개월 및 12개월에 수행됩니다. 모든 연구 인력의 교육 및 인지 테스트 감독은 Basel University Hospital의 Memory Clinic에서 수행합니다. 인지 기능은 CERAD 총점을 사용하여 인구통계학적으로 수정된 형태로 정량화됩니다. 단기 연습 효과에 대한 보정은 이전 작업을 기반으로 수행됩니다.

혈액 샘플:

연구 참여자로부터 수술 전, 수술 후 12시간, 그리고 2일과 7일에 혈액 샘플을 채취하여 C-반응성 단백질(CRP), 인터루킨-6(IL-6), 종양 괴사 인자-알파(TNF-알파)의 수준을 결정합니다. ). 혈액 샘플은 추가 결정을 위해 1년 동안 보관됩니다.

인구 통계학적, 절차적 및 주관적 환자 데이터:

• 연령, 성별, 교육 기간.
• 설명된 인지 테스트: CERAD-Plus(CERAD-NAB, Trail Making Tests A+B, 음성 유창성(s-words)), 주의력 테스트(TAP), 수술 전, 수술 후 7일, 3개월 및 12개월.
• Charlson Comorbidity Score 수술 전, 수술 후 3개월 및 1년
• 일상 생활의 도구적 활동(IADL) 수술 전, 수술 후 3개월 및 1년.
• 수술 전, 수술 후 3개월 및 1년에 노인성 우울증 척도(GDS).
• 약식 건강 설문조사(SF-36) 수술 전, 수술 후 3개월 및 1년.
• ASA 신체 상태, 마취 유형 및 기간, 수술 유형 및 기간.
• 수술 후 섬망(Confusion Assessment Method; CAM), 반복 수술 및 수술 후 감염.
• 수술 전, 수술 후 7일, 3개월 및 1년에 VAS 척도(0-10)에서 인지 기능의 주관적 등급.
• 수술 후 7일, 3개월 및 1년에 인지 기능의 변화를 5점 리커트 척도(훨씬 더 나쁨, 더 나쁨, 동등, 더 좋음, 훨씬 더 좋음)로 주관적 등급화.
• 수술 후 7일, 3개월 및 1년에 성공적인 수술의 주관적 등급(예/아니오).
• VAS 척도(0-10)에서 수술 전, 수술 후 7일, 3개월 및 1년의 통증에 대한 주관적인 등급.

자기공명영상(MRI):

MRI는 수술 전, 수술 후 3개월, 수술 후 1년에 인지 기능 검사와 같은 날에 시행합니다. 정맥 조영제를 투여하지 않습니다. 모든 연구 인력의 교육 및 MRI 평가 및/또는 MRI 평가의 감독은 바젤 대학 병원의 신경방사선과에서 수행합니다. 고해상도 해부학 및 확산 MRI는 병원의 3T MAGNETOM Prisma™ MRI 스캐너(Siemens, Zurich, Switzerland)를 사용하여 수행됩니다. 초기 MRI 분석을 위해 가벼운 인지 장애(MCI) 및 알츠하이머병(AD)에 설명된 것과 동일한 영역이 POCD와 관련이 있다고 가정합니다. 분석의 이 부분에서 관심 영역(ROI) 분석을 수행합니다. 두 번째 단계에서는 전체 뇌 분석을 수행합니다.

전체 뇌 MRI 프로토콜에는 고해상도 3차원(3D)-T1(MPRAGE 시퀀스, 반복 시간(TR) = 1620ms, 에코 시간(TE) = 2.48ms, 192개 슬라이스), 바젤 대학 병원의 임상 표준)이 포함됩니다. 및 분할을 위한 3D-T2(SPACE 시퀀스, TR = 3200ms, TE = 408ms, 192개 슬라이스) 이미징. 또한, 정량적 이미징을 위한 확산 시퀀스(DTI 시퀀스, TR = 5800ms, TE = 77ms, 50 슬라이스, 64 방향, 8 B0)가 사용됩니다. 진단 목적으로 2차원(2D)-PD/T2 가중치 시퀀스(TSE 시퀀스, TR = 4480ms, TE1 = 9ms, TE2 = 106ms, 46슬라이스)를 추가했습니다. MRI의 총 획득 시간은 약 24분입니다.

통계 분석:

피질 재구성 및 체적 분할은 FreeSurfer 이미지 분석 제품군으로 수행되며 문서화되어 온라인에서 무료로 다운로드할 수 있습니다(http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/). 이러한 절차의 기술적 세부 사항은 이전 간행물에 설명되어 있습니다.

관심 영역(ROI) 분석을 사용하여 해마 부피의 비교(수술 전 ~ 수술 후 3개월)와 중측두엽 및 측두엽 및 두정엽의 측면 연합 영역의 복셀 기반 부피 측정 결과를 수행합니다. 정량적 영상 결과는 MRI 스캔과 같은 날에 얻은 CERAD 총 점수 성능과 상관 관계가 있습니다. 수술 중 마취 심도(BIS) 및 투여 시간을 곱한 연령 보정 최소 폐포 농도(MAC) 등가로 표현되는 세보플루란의 투여 용량과 부피 변화(존재하는 경우)의 관계가 계산됩니다. 또한 환자의 신경심리학적 결과에 대한 최적의 복합 예측자를 구축하기 위해 다변수 MRI 데이터에 대한 다변량 접근법(복셀별 다변량 분석(MANOVA) 및 분류/예측 절차)을 사용할 것입니다. 전체 뇌 분석에서 FreeSurfer에서 다중 회귀 및 반복 측정 ANOVA 전체 뇌 복셀 방식 분석을 사용하여 추정된 변조된 회백질 부피를 신경심리학적 점수와 연관시킬 것입니다.

샘플 크기 계산:

수술 환자의 41%에서 POCD가 발병하고 POCD가 있는 환자와 POCD가 없는 환자 모두에서 해마 부피 변화의 표준 편차가 0.45라고 가정하면, 총 56명의 대상자 크기는 해마 부피에서 0.4 mm3의 차이를 검정력으로 감지할 수 있습니다. 5%의 양측 유의 수준에서 90%입니다. 불행히도 POCD에 대한 연구에서 일반적이고 20%로 추정되는 후속 조치에 대한 높은 손실을 보상하기 위해 수술 그룹에서 70명의 환자를 모집할 것입니다.