Когортное исследование для изучения связи между изменениями объема мозга и послеоперационной когнитивной дисфункцией (POCD-MRI)

Фон:

Анестезиологическая помощь при плановых операциях у пациентов в возрасте от семидесяти до восьмидесяти лет является постоянно растущей областью клинической практики, учитывая демографическое развитие во многих странах западного мира. Когнитивное снижение различной степени часто наблюдается после обширных операций у пожилых пациентов. Возможная связь между анестезией и развитием деменции и атрофии головного мозга у пожилых пациентов является спорной. Однако нередко во время предоперационных посещений анестезиолога пациенты выражают опасение, что после операции у них возникнет какое-либо снижение когнитивных функций, и высказывают опасения по поводу психологических или неврологических долгосрочных побочных эффектов (например, потеря памяти), связанная с анестезией. Клиницисты выявили эту проблему десятилетия назад и добавляют послеоперационную когнитивную дисфункцию (ПОКД) в список частых осложнений анестезии у пожилых пациентов; тем не менее, отсутствуют проспективные клинические данные и плохое понимание патофизиологии ПОКД, а профилактическая стратегия или лечение до сих пор не описаны.

В одном исследовании сообщается о частоте послеоперационной когнитивной дисфункции (ПОКД) у 41% хирургических пациентов в возрасте 60 лет и старше. В предыдущем исследовании, проведенном нашей группой, у 47% пациентов старше 65 лет развилась ПОКД через неделю после операции. У многих пациентов это преходящая проблема, но у некоторых пациентов сохраняются постоянные дефициты с повышенной смертностью и важными последствиями для социально-экономической ситуации. Связь между хирургическим вмешательством и долгосрочным снижением когнитивных функций еще не установлена; однако пациенты, у которых развивается послеоперационный делирий (транзиторная, но особенно тяжелая форма ПОКД), имеют повышенный риск развития деменции в годы после операции. Однако в когортном последующем исследовании диагноз ПОКД сам по себе не представлял значительного фактора риска развития деменции. Патофизиология послеоперационного снижения когнитивных функций остается неясной. Однако исследования на животных показали, что системная воспалительная реакция, вызванная хирургической процедурой, связана с активацией микроглии и послеоперационными когнитивными нарушениями. Кроме того, было показано, что летучие анестетики нейротоксичны в клеточных культурах, а в некоторых экспериментах на животных воздействие летучих анестетиков в клинических концентрациях ассоциировалось с послеоперационным снижением когнитивных функций. Недавний ретроспективный анализ когортных данных свидетельствует о том, что операция может быть связана с уменьшением объема головного мозга у пациентов. Однако из-за методологических ограничений в этом исследовании анализ потенциальной связи между атрофией и когнитивными функциями не проводился.

Дизайн исследования:

Проспективное когортное исследование

Учебные группы:

Будут обследованы две группы пациентов. Для этого исследования будут набраны семьдесят пациентов, перенесших серьезные хирургические вмешательства, и 30 здоровых участников исследования (без хирургического вмешательства) будут набраны в качестве контрольной группы. У всех пациентов будут выполняться исходные когнитивные функции и структурная МРТ, включая определение объемов серого вещества, имеющих отношение к когнитивным функциям (гиппокамп).

• Группа 1: Хирургическая группа Севофлюран (n = 70)
• Группа 2: Контрольная группа (n = 30)

Набор персонала:

Участники исследования Хирургической группы Севофлуран (Группа 1) будут набраны в качестве пациентов Базельского университетского госпиталя, центра третичной медицинской помощи в Базеле, Швейцария, связанного с Базельским университетом, Швейцария. Участники исследования Контрольной группы (Группа 2) будут набраны случайным образом.

Конечные точки:

Целевой первичной конечной точкой исследования является разница в изменении объема гиппокампа с течением времени между пациентами с ПОКД и пациентами без ПОКД.

Вторичной конечной точкой является корреляция между изменением объема головного мозга и изменением когнитивной функции.

Анестезиологический менеджмент:

Анестезия будет стандартизирована (общая анестезия с использованием севофлурана и фентанила для поддержания, тиопентала для индукции и атракурия или рокурония для нервно-мышечной блокады). Во время операции доза анестетиков будет контролироваться с использованием индекса ЭЭГ (мониторинг глубины анестезии (биспектральный индекс (BIS), Aspect Medical Systems) и мониторинг концентрации севофлурана в конце выдоха). Кроме того, будет применяться интраоперационная двусторонняя церебральная ближняя инфракрасная спектроскопия (NIRS) (NIRO-200, Hamamatsu Photonics, Япония). Данные будут загружаться непосредственно с мониторов и наркозного аппарата (Dräger Perseus) с помощью программного обеспечения ICM+.

Нейропсихологическая оценка:

Батарея тестов для оценки когнитивных функций CERAD-Plus, согласованная с Консорциумом по созданию регистра болезни Альцгеймера — Батарея нейропсихологических оценок (CERAD-NAB), тесты для создания следов A+B и фонетическая беглость (s-слова), а также тест для оценки эффективности внимания (TAP), разработанной для анализа различных аспектов внимания, будет проводиться до операции, через 7 дней, через 3 месяца и через 12 месяцев после операции. Обучение всего исследовательского персонала и наблюдение за когнитивным тестированием будет осуществляться Клиникой памяти Базельского университетского госпиталя. Когнитивные функции будут количественно оцениваться с использованием общего балла CERAD в его демографически скорректированной форме. Корректировка краткосрочных эффектов практики будет проводиться на основе предыдущей работы.

Образцы крови:

Образцы крови будут взяты у участников исследования до операции, через 12 часов после операции и на 2 и 7 день для определения уровней С-реактивного белка (СРБ), интерлейкина-6 (ИЛ-6), фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа). ). Образцы крови будут храниться в течение 1 года для проведения дополнительных определений.

Демографические, процедурные и субъективные данные пациента:

• Возраст, пол и годы образования.
• Когнитивное тестирование, как описано: CERAD-Plus (CERAD-NAB, тесты следа A+B, фонетическая беглость (s-слова)), тест на концентрацию внимания (TAP), до операции, через 7 дней, через 3 месяца и через 12 месяцев после операции.
• Charlson Comorbidity Score до операции, через 3 месяца и 1 год после операции
• Инструментальная активность повседневной жизни (IADL) до операции, через 3 месяца и 1 год после операции.
• Гериатрическая шкала депрессии (GDS) до операции, через 3 месяца и 1 год после операции.
• Краткое обследование состояния здоровья (SF-36) до операции, через 3 месяца и 1 год после операции.
• Физический статус ASA, тип и продолжительность анестезии, тип и продолжительность операции.
• Послеоперационный делирий (метод оценки спутанности сознания; CAM), повторная операция и послеоперационные инфекции.
• Субъективная оценка когнитивных функций по шкале ВАШ (0-10) до операции, через 7 дней, 3 месяца и 1 год после операции.
• Субъективная оценка изменения когнитивных функций по пятибалльной шкале Лайкерта (намного хуже, хуже, на том же уровне, лучше, значительно лучше) через 7 дней, 3 месяца и 1 год после операции.
• Субъективная оценка успешной операции (Да/Нет) через 7 дней, 3 месяца и 1 год после операции.
• Субъективная оценка боли по шкале ВАШ (0-10) до операции, через 7 дней, через 3 месяца и через 1 год после операции.

Магнитно-резонансная томография (МРТ):

МРТ будет проводиться до операции, через 3 месяца и через 1 год после операции в тот же день, что и тестирование когнитивных функций. Внутривенное введение контрастного вещества не проводится. Обучение всего исследовательского персонала и оценку МРТ и/или надзор за оценкой МРТ будет проводить отделение нейрорадиологии университетской больницы Базеля. Анатомическая и диффузионная МРТ высокого разрешения будут выполняться с использованием больничного МРТ-сканера 3T MAGNETOM Prisma™ (Siemens, Цюрих, Швейцария). Для нашего первоначального МРТ-анализа мы предполагаем, что те же области, которые описаны при легких когнитивных нарушениях (MCI) и болезни Альцгеймера (AD), имеют отношение к POCD. В этой части анализа мы проведем анализ области интереса (ROI). На втором этапе мы проведем анализ всего мозга.

Протокол МРТ всего головного мозга включает трехмерную (3D)-T1 с высоким разрешением (последовательность MPRAGE, время повторения (TR) = 1620 мс, время эха (TE) = 2,48 мс, 192 среза), клинический стандарт в Университетской больнице Базеля) и 3D-T2 (последовательность SPACE, TR = 3200 мс, TE = 408 мс, 192 среза) для сегментации. Кроме того, будет использоваться диффузионная последовательность (последовательность DTI, TR = 5800 мс, TE = 77 мс, 50 ​​срезов, 64 направления, 8 B0) для количественной визуализации. Мы добавили двумерную взвешенную последовательность (2D)-PD/T2 (последовательность TSE, TR = 4480 мс, TE1 = 9 мс, TE2 = 106 мс, 46 срезов) для диагностических целей. Общее время получения МРТ составляет приблизительно 24 минуты.

Статистический анализ:

Корковая реконструкция и объемная сегментация будут выполняться с помощью пакета анализа изображений FreeSurfer, который задокументирован и доступен для бесплатной загрузки в Интернете (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/). Технические подробности этих процедур описаны в предыдущих публикациях.

Сравнения (до операции и через 3 месяца после операции) объема гиппокампа и результатов волюмометрии на основе вокселей медио-височной доли и латеральных ассоциативных областей височной и теменной долей будут выполняться с использованием анализа области интереса (ROI). Количественные результаты визуализации будут коррелированы с общей оценкой CERAD, полученной в тот же день, что и МРТ. Будет рассчитана взаимосвязь изменений объема (если имеется) с интраоперационной глубиной анестезии (BIS) и введенной дозой севофлюрана, выраженная в виде скорректированного по возрасту эквивалента минимальной альвеолярной концентрации (MAC), умноженного на время введения. Мы также будем использовать многомерные подходы (воксельный многомерный анализ (MANOVA) и процедуру классификации/прогнозирования) на многопараметрических данных МРТ, чтобы построить оптимальные составные предикторы нейропсихологических исходов пациентов. При анализе всего мозга мы будем использовать множественную регрессию и повторные измерения ANOVA по воксельному анализу всего мозга в FreeSurfer, чтобы сопоставить предполагаемый объем модулированного серого вещества с нейропсихологическими показателями.

Расчет размера выборки:

Предполагая, что ПОКД развивается у 41% прооперированных пациентов, а стандартное отклонение изменения объема гиппокампа составляет 0,45 как у пациентов с ПОКД, так и у пациентов без ПОКД, общий размер выборки из 56 человек может выявить разницу в 0,4 мм3 в объеме гиппокампа с мощностью 90 % при двустороннем уровне значимости 5 %. Чтобы компенсировать большую потерю для последующего наблюдения, которая, к сожалению, типична для исследований ПОКД и оценивается в 20%, мы наберем 70 пациентов в хирургическую группу.