Kohortenstudie zur Untersuchung des Zusammenhangs zwischen Veränderungen des Gehirnvolumens und postoperativer kognitiver Dysfunktion (POCD-MRI)

Hintergrund:

Die anästhesiologische Versorgung elektiv operierter Patienten in den Siebzigern oder Achtzigern ist angesichts der demografischen Entwicklung in vielen Ländern der westlichen Welt ein immer größer werdender Bestandteil der klinischen Praxis. Ein kognitiver Rückgang unterschiedlichen Ausmaßes wird häufig nach größeren Operationen bei älteren Patienten beobachtet. Ein möglicher Zusammenhang zwischen Anästhesie und der Entwicklung von Demenz und Hirnatrophie bei älteren Patienten ist umstritten. Es ist jedoch nicht ungewöhnlich, dass Patienten während der präoperativen Besuche durch den Anästhesisten Angst vor einem kognitiven Rückgang nach der Operation äußern und Bedenken hinsichtlich psychischer oder neurologischer Langzeitnebenwirkungen äußern (z. Gedächtnisverlust) im Zusammenhang mit Anästhesie. Kliniker haben dieses Problem bereits vor Jahrzehnten erkannt und fügen die postoperative kognitive Dysfunktion (POCD) der Liste der häufigen Komplikationen der Anästhesie bei älteren Patienten hinzu; Dennoch fehlen prospektive klinische Daten und ein unzureichendes Verständnis der Pathophysiologie von POCD, und bisher wurde keine präventive Strategie oder Behandlung beschrieben.

Eine Studie berichtete über eine Inzidenz postoperativer kognitiver Dysfunktion (POCD) von 41 % bei chirurgischen Patienten im Alter von 60 Jahren oder älter. In einer früheren Studie, die von unserer Gruppe durchgeführt wurde, stellten sich 47 % der Patienten über 65 Jahre eine Woche nach der Operation mit POCD vor. Bei vielen Patienten ist dies ein vorübergehendes Problem, aber einige Patienten behalten dauerhafte Defizite mit erhöhter Sterblichkeit und erheblichen Folgen für die sozioökonomische Situation. Ein Zusammenhang zwischen Operation und langfristigem kognitiven Rückgang wurde noch nicht festgestellt; Patienten, die jedoch ein postoperatives Delir (eine vorübergehende, aber besonders schwere Form von POCD) entwickeln, haben ein erhöhtes Risiko, in den Jahren nach der Operation eine Demenz zu entwickeln. In einer Kohorten-Follow-up-Studie stellte die Diagnose POCD selbst jedoch keinen signifikanten Risikofaktor für Demenz dar. Die Pathophysiologie des postoperativen kognitiven Rückgangs bleibt unklar. Tierexperimentelle Studien haben jedoch gezeigt, dass die durch den chirurgischen Eingriff ausgelöste systemische Entzündungsreaktion mit einer Aktivierung der Mikroglia und einer postoperativen kognitiven Beeinträchtigung verbunden ist. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass flüchtige Anästhetika in Zellkulturen neurotoxisch sind, und in einigen Tierversuchen wurde die Exposition gegenüber klinischen Konzentrationen von flüchtigen Anästhetika mit einem postoperativen kognitiven Rückgang in Verbindung gebracht. Eine kürzlich durchgeführte retrospektive Analyse von Kohortendaten deutet darauf hin, dass eine Operation mit einer Verringerung des Gehirnvolumens bei Patienten verbunden sein kann. Aufgrund methodischer Einschränkungen in dieser Studie wurde jedoch keine Analyse eines möglichen Zusammenhangs zwischen Atrophie und kognitiven Funktionen durchgeführt.

Studiendesign:

Prospektive Kohortenstudie

Studiengruppen:

Es werden zwei Patientengruppen untersucht. Für diese Studie werden 70 Patienten rekrutiert, die sich größeren chirurgischen Eingriffen unterziehen, und 30 gesunde Studienteilnehmer (kein chirurgischer Eingriff) werden rekrutiert, um als Kontrollen zu dienen. Bei allen Patienten werden grundlegende kognitive Funktionen und eine strukturelle MRT-Bildgebung einschließlich Bestimmung der für kognitive Funktionen relevanten Volumina der grauen Substanz (Hippocampus) durchgeführt.

• Gruppe 1: OP-Gruppe Sevofluran (n = 70)
• Gruppe 2: Kontrollgruppe (n = 30)

Rekrutierung:

Studienteilnehmer der Operationsgruppe Sevoflurane (Gruppe 1) werden als Patienten des Universitätsspitals Basel rekrutiert, einem tertiären medizinischen Versorgungszentrum in Basel, Schweiz, das mit der Universität Basel, Schweiz, assoziiert ist. Die Studienteilnehmer der Kontrollgruppe (Gruppe 2) werden nach dem Zufallsprinzip rekrutiert.

Endpunkte:

Angestrebter primärer Endpunkt der Studie ist der zeitliche Unterschied in der Volumenänderung des Hippocampus zwischen Patienten mit POCD und Patienten ohne POCD.

Sekundärer Endpunkt ist die Korrelation zwischen der Veränderung des Hirnvolumens und der Veränderung der kognitiven Funktion.

Anästhesiemanagement:

Die Anästhesie wird standardisiert (Vollnarkose mit Sevofluran und Fentanyl zur Erhaltung, Thiopental zur Einleitung und Atracurium oder Rocuronium zur neuromuskulären Blockade). Intraoperativ wird die Dosis der Anästhetika unter Verwendung eines vom EEG abgeleiteten Index (Überwachung der Anästhesietiefe (Bispectral Index (BIS), Aspect Medical Systems) und Überwachung der endtidalen Sevoflurankonzentration) kontrolliert. Darüber hinaus wird ein intraoperatives bilaterales zerebrales Nahinfrarot-Spektroskopie (NIRS)-Monitoring (NIRO-200, Hamamatsu Photonics, Japan) angewendet. Die Daten werden mit der Software ICM+ direkt von den Monitoren und dem Anästhesiegerät (Dräger Perseus) heruntergeladen.

Neuropsychologische Beurteilung:

Die kognitive Bewertungstestbatterie CERAD-Plus im Einklang mit dem Konsortium zur Einrichtung eines Registers für die Alzheimer-Krankheit – Neuropsychologische Bewertungsbatterie (CERAD-NAB), Trail Making Tests A+B und phonetische Geläufigkeit (Schwertwörter) sowie der Test for Attentional Performance (TAP), entwickelt zur Analyse verschiedener Aspekte der Aufmerksamkeit, wird präoperativ, 7 Tage, 3 Monate und 12 Monate postoperativ durchgeführt. Die Schulung des gesamten Studienpersonals und die Supervision der kognitiven Testung erfolgt durch die Memory Clinic des Universitätsspitals Basel. Kognitive Funktionen werden mit dem CERAD-Gesamtscore in seiner demographisch korrigierten Form quantifiziert. Eine Korrektur um kurzfristige Praxiseffekte erfolgt auf Basis der bisherigen Arbeiten.

Blutproben:

Den Studienteilnehmern werden präoperativ, 12 Stunden postoperativ und an den Tagen 2 und 7 Blutproben entnommen, um die Werte von C-reaktivem Protein (CRP), Interleukin-6 (IL-6), Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-alpha) zu bestimmen ). Blutproben werden 1 Jahr lang aufbewahrt, um weitere Bestimmungen zu ermöglichen.

Demografische, verfahrensbezogene und subjektive Patientendaten:

• Alter, Geschlecht und Ausbildungsjahre.
• Kognitive Tests wie beschrieben: CERAD-Plus (CERAD-NAB, Trail Making Tests A+B, Phonetic Fluency (S-Wörter)), Test für Aufmerksamkeitsleistung (TAP), präoperativ, 7 Tage, 3 Monate und 12 Monate postoperativ.
• Charlson Comorbidity Score präoperativ, 3 Monate und 1 Jahr postoperativ
• Instrumentelle Aktivitäten des täglichen Lebens (IADL) präoperativ, 3 Monate und 1 Jahr postoperativ.
• Geriatric Depression Scale (GDS) präoperativ, 3 Monate und 1 Jahr postoperativ.
• Short Form Health Survey (SF-36) präoperativ, 3 Monate und 1 Jahr postoperativ.
• ASA körperlicher Zustand, Art und Dauer der Anästhesie, Art und Dauer der Operation.
• Postoperatives Delir (Confusion Assessment Method; CAM), wiederholte Operationen und postoperative Infektionen.
• Subjektive Einstufung der kognitiven Funktionen auf einer VAS-Skala (0-10) präoperativ, 7 Tage, 3 Monate und 1 Jahr postoperativ.
• Subjektive Einstufung der Veränderung der kognitiven Funktionen auf einer fünfstufigen Likert-Skala (viel schlechter, schlechter, gleich, besser, viel besser) 7 Tage, 3 Monate und 1 Jahr postoperativ.
• Subjektive Bewertung der erfolgreichen Operation (Ja/Nein) nach 7 Tagen, 3 Monaten und 1 Jahr postoperativ.
• Subjektive Schmerzeinstufung auf einer VAS-Skala (0-10) präoperativ, 7 Tage, 3 Monate und 1 Jahr postoperativ.

Magnetresonanztomographie (MRT):

Die MRT wird präoperativ, nach 3 Monaten und 1 Jahr postoperativ am selben Tag wie die kognitive Funktionsprüfung durchgeführt. Es wird kein intravenöses Kontrastmittel verabreicht. Die Schulung des gesamten Studienpersonals und die MRT-Auswertung bzw. Supervision der MRT-Auswertung erfolgt durch die Abteilung für Neuroradiologie des Universitätsspitals Basel. Hochauflösende anatomische und Diffusions-MRT werden mit dem 3T MAGNETOM Prisma™ MRT-Scanner des Krankenhauses (Siemens, Zürich, Schweiz) durchgeführt. Für unsere anfängliche MRT-Analyse gehen wir davon aus, dass dieselben Regionen, die bei leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI) und Alzheimer-Krankheit (AD) beschrieben wurden, für POCD relevant sind. Während dieses Teils der Analyse führen wir eine Region of Interest (ROI)-Analyse durch. In einem zweiten Schritt führen wir eine Ganzhirnanalyse durch.

Das Gesamthirn-MRT-Protokoll umfasst hochauflösendes dreidimensionales (3D)-T1 (MPRAGE-Sequenz, Repetitionszeit (TR) = 1620 ms, Echozeit (TE) = 2,48 ms, 192 Schichten, klinischer Standard am Universitätsspital Basel) und 3D-T2 (SPACE-Sequenz, TR = 3200 ms, TE = 408 ms, 192 Schichten) Bildgebung für die Segmentierung. Weiterhin wird eine Diffusionssequenz (DTI-Sequenz, TR = 5800 ms, TE = 77 ms, 50 Schichten, 64 Richtungen, 8 B0) zur quantitativen Bildgebung verwendet. Wir haben eine zweidimensionale (2D)-PD/T2-gewichtete Sequenz (TSE-Sequenz, TR = 4480 ms, TE1 = 9 ms, TE2 = 106 ms, 46 Schichten) für diagnostische Zwecke hinzugefügt. Die Gesamterfassungszeit für das MRT beträgt ungefähr 24 Minuten.

Statistische Analyse:

Kortikale Rekonstruktion und volumetrische Segmentierung werden mit der Bildanalyse-Suite FreeSurfer durchgeführt, die dokumentiert ist und online kostenlos heruntergeladen werden kann (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/). Die technischen Details dieser Verfahren sind in früheren Veröffentlichungen beschrieben.

Vergleiche (präoperativ bis 3 Monate postoperativ) des Hippocampusvolumens und der Ergebnisse der Voxel-basierten Volumetrie des mediotemporalen Lappens und der lateralen Assoziationsbereiche des Temporal- und Parietallappens werden unter Verwendung einer Region-of-Interest (ROI)-Analyse durchgeführt. Die quantitativen Bildgebungsergebnisse werden mit der CERAD-Gesamtpunktzahl korreliert, die am selben Tag wie die MRT-Scans erhalten wurden. Das Verhältnis der Volumenänderungen (falls vorhanden) zur intraoperativen Anästhesietiefe (BIS) und der verabreichten Dosis von Sevofluran, ausgedrückt als alterskorrigiertes Äquivalent der minimalen alveolären Konzentration (MAC), multipliziert mit dem Verabreichungszeitpunkt, wird berechnet. Wir werden auch multivariate Ansätze (voxelweise multivariate Analyse (MANOVA) und Klassifizierungs-/Vorhersageverfahren) auf Multiparameter-MRT-Daten anwenden, um optimale zusammengesetzte Prädiktoren für die neuropsychologischen Ergebnisse der Patienten zu erstellen. Bei der Ganzhirnanalyse werden wir in FreeSurfer eine multiple Regression und wiederholte Messungen ANOVA-Voxel-weise Analysen des gesamten Gehirns verwenden, um das geschätzte modulierte Volumen der grauen Substanz mit den neuropsychologischen Werten zu korrelieren.

Berechnung der Stichprobengröße:

Unter der Annahme, dass 41 % der operierten Patienten POCD entwickeln und eine Standardabweichung der Hippocampus-Volumenänderung von 0,45 sowohl bei Patienten mit POCD als auch ohne POCD, kann eine Gesamtstichprobengröße von 56 Probanden einen Unterschied von 0,4 mm3 im Hippocampus-Volumen mit einer Power erkennen von 90 % bei einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 5 %. Um den für POCD-Studien leider typischen hohen Nachbeobachtungsverlust von schätzungsweise 20 % zu kompensieren, werden wir 70 Patienten in die OP-Gruppe rekrutieren.