Estudio de cohorte para investigar la asociación entre los cambios en el volumen cerebral y la disfunción cognitiva posoperatoria (POCD-MRI)

Fondo:

La atención anestésica para cirugía electiva de pacientes que se encuentran en los setenta u ochenta años es una entidad en constante crecimiento en la práctica clínica, dado el desarrollo demográfico en muchos países del mundo occidental. El deterioro cognitivo de grado variable se observa con frecuencia después de una cirugía mayor en pacientes de edad avanzada. Existe controversia sobre la posible asociación entre la anestesia y el desarrollo de demencia y atrofia cerebral en pacientes de edad avanzada. Sin embargo, no es raro que durante las visitas preoperatorias del anestesiólogo, los pacientes expresen temor a sufrir algún tipo de deterioro cognitivo después de la operación y expresen su preocupación por los efectos adversos psicológicos o neurológicos a largo plazo (p. pérdida de memoria) relacionados con la anestesia. Los médicos identificaron este problema hace décadas y están agregando la disfunción cognitiva posoperatoria (DCPO) a la lista de complicaciones frecuentes de la anestesia en pacientes de edad avanzada; sin embargo, hay una falta de datos clínicos prospectivos y una comprensión deficiente de la fisiopatología de la POCD, y hasta el momento no se ha descrito ninguna estrategia preventiva o tratamiento.

Un estudio informó una incidencia de disfunción cognitiva posoperatoria (DCPO) del 41 % en pacientes quirúrgicos de 60 años o más. En un estudio previo realizado por nuestro grupo, hasta el 47% de los pacientes mayores de 65 años presentaron DCPO una semana después de la cirugía. En muchos pacientes, este es un problema transitorio, pero algunos pacientes mantienen déficits permanentes, con aumento de la mortalidad y consecuencias importantes en la situación socioeconómica. Aún no se ha establecido una asociación entre la cirugía y el deterioro cognitivo a largo plazo; sin embargo, los pacientes que desarrollan delirio posoperatorio (una forma transitoria pero particularmente grave de POCD) tienen un mayor riesgo de desarrollar demencia en los años posteriores a la cirugía. Sin embargo, en un estudio de seguimiento de cohortes, el diagnóstico de POCD en sí mismo no representó un factor de riesgo significativo para la demencia. La fisiopatología del deterioro cognitivo posoperatorio sigue sin estar clara. Sin embargo, estudios en animales han demostrado que la respuesta inflamatoria sistémica provocada por el procedimiento quirúrgico se asocia con activación microglial y deterioro cognitivo posoperatorio. Además, se ha demostrado que los anestésicos volátiles son neurotóxicos en cultivos celulares y, en algunos experimentos con animales, la exposición a concentraciones clínicas de anestésicos volátiles se asoció con deterioro cognitivo posoperatorio. Un análisis retrospectivo reciente de datos de cohortes sugiere que la cirugía puede estar asociada con una disminución del volumen cerebral en los pacientes. Sin embargo, debido a las limitaciones metodológicas de este estudio, no se realizó ningún análisis de un vínculo potencial entre la atrofia y las funciones cognitivas.

Diseño del estudio:

Estudio de cohorte prospectivo

Grupos de estudio:

Se investigarán dos grupos de pacientes. Setenta pacientes sometidos a procedimientos quirúrgicos mayores serán reclutados para este estudio, y 30 participantes sanos del estudio (sin intervención quirúrgica) serán reclutados para servir como controles. En todos los pacientes, se realizarán funciones cognitivas basales e imágenes de resonancia magnética estructural, incluida la determinación de los volúmenes de materia gris relevantes para las funciones cognitivas (hipocampo).

• Grupo 1: Grupo de cirugía Sevoflurano (n = 70)
• Grupo 2: Grupo de control (n = 30)

Reclutamiento:

Los participantes del estudio del grupo de Cirugía Sevoflurane (Grupo 1) serán reclutados como pacientes del Hospital Universitario de Basilea, un centro de atención médica terciaria en Basilea, Suiza, asociado con la Universidad de Basilea, Suiza. Los participantes del estudio del grupo de Control (Grupo 2) serán reclutados aleatoriamente.

Puntos finales:

El criterio principal de valoración objetivo del estudio es la diferencia en el cambio del volumen del hipocampo a lo largo del tiempo entre pacientes con POCD y pacientes sin POCD.

El punto final secundario es la correlación entre el cambio en el volumen cerebral y el cambio en la función cognitiva.

Manejo anestésico:

La anestesia será estandarizada (anestesia general con sevoflurano y fentanilo para mantenimiento, tiopental para inducción y atracurio o rocuronio para bloqueo neuromuscular). Intraoperatoriamente, la dosis de anestésicos se controlará utilizando un índice derivado de EEG (supervisión de la profundidad de la anestesia [Índice biespectral (BIS), Aspect Medical Systems] y supervisión de la concentración de sevoflurano al final de la espiración). Además, se aplicará la monitorización de espectroscopia de infrarrojo cercano (NIRS) cerebral bilateral intraoperatoria (NIRO-200, Hamamatsu Photonics, Japón). Los datos se descargarán directamente de los monitores y la máquina de anestesia (Dräger Perseus) mediante el software ICM+.

Evaluación Neuropsicológica:

La batería de pruebas de evaluación cognitiva CERAD-Plus consistente del Consorcio para Establecer un Registro de la Enfermedad de Alzheimer - Batería de Evaluación Neuropsicológica (CERAD-NAB), Trail Making Tests A+B, y fluidez fonética (s-words), así como el Test para el Rendimiento Atencional (TAP) desarrollado para analizar diferentes aspectos de la atención, se realizará en el preoperatorio, a los 7 días, 3 meses y 12 meses después de la operación. La Clínica de la Memoria del Hospital Universitario de Basilea llevará a cabo la capacitación de todo el personal del estudio y la supervisión de las pruebas cognitivas. Las funciones cognitivas se cuantificarán utilizando la puntuación total del CERAD, en su forma corregida demográficamente. Se realizará una corrección por efectos de práctica a corto plazo en base a trabajos previos.

Muestras de sangre:

Se tomarán muestras de sangre de los participantes del estudio antes de la operación, 12 horas después de la operación y los días 2 y 7, para determinar los niveles de proteína C reactiva (PCR), interleucina-6 (IL-6), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa). ). Las muestras de sangre se almacenarán durante 1 año para permitir determinaciones adicionales.

Datos demográficos, de procedimiento y subjetivos del paciente:

• Edad, sexo y años de educación.
• Pruebas cognitivas como se describe: CERAD-Plus (CERAD-NAB, Trail Making Tests A+B, fluidez fonética (s-words)), Test for Attentional Performance (TAP), antes de la operación, a los 7 días, 3 meses y 12 meses después de la operación.
• Puntuación de comorbilidad de Charlson antes de la operación, a los 3 meses y al año después de la operación
• Actividades Instrumentales de la Vida Diaria (AIVD) antes de la operación, a los 3 meses y 1 año después de la operación.
• Escala de depresión geriátrica (GDS) antes de la operación, a los 3 meses y al año después de la operación.
• Encuesta de salud de formato corto (SF-36) antes de la operación, a los 3 meses y 1 año después de la operación.
• Estado físico ASA, tipo y duración de la anestesia, tipo y duración de la cirugía.
• Delirio postoperatorio (Confusion Assessment Method; CAM), reintervención quirúrgica e infecciones postoperatorias.
• Clasificación subjetiva de las funciones cognitivas en una escala VAS (0-10) antes de la operación, a los 7 días, 3 meses y 1 año después de la operación.
• Clasificación subjetiva del cambio en las funciones cognitivas en una escala de Likert de cinco puntos (mucho peor, peor, igual, mejor, mucho mejor) a los 7 días, 3 meses y 1 año después de la operación.
• Calificación subjetiva de cirugía exitosa (Sí/No) a los 7 días, 3 meses y 1 año después de la operación.
• Clasificación subjetiva del dolor en una escala VAS (0-10) antes de la operación, 7 días, 3 meses y 1 año después de la operación.

Imágenes por resonancia magnética (IRM):

La resonancia magnética se realizará antes de la operación, a los 3 meses y 1 año después de la operación el mismo día que las pruebas de función cognitiva. No se administrará medio de contraste intravenoso. La División de Neurorradiología del Hospital Universitario de Basilea llevará a cabo la capacitación de todo el personal del estudio y la evaluación de IRM, y/o la supervisión de la evaluación de IRM. Se realizará una resonancia magnética anatómica y de difusión de alta resolución utilizando el escáner de resonancia magnética 3T MAGNETOM Prisma™ del hospital (Siemens, Zúrich, Suiza). Para nuestro análisis de resonancia magnética inicial, asumimos que las mismas regiones que las descritas en el deterioro cognitivo leve (DCL) y la enfermedad de Alzheimer (EA) son relevantes para la POCD. Realizaremos un análisis de región de interés (ROI) durante esta parte del análisis. En un segundo paso, realizaremos un análisis de todo el cerebro.

El protocolo de resonancia magnética de todo el cerebro incluye tridimensional de alta resolución (3D)-T1 (secuencia MPRAGE, tiempo de repetición (TR) = 1620 ms, tiempo de eco (TE) = 2,48 ms, 192 cortes), estándar clínico en el Hospital Universitario de Basilea) y 3D-T2 (secuencia ESPACIAL, TR = 3200 ms, TE = 408 ms, 192 cortes) imágenes para segmentación. Además, se utilizará una secuencia de difusión (secuencia DTI, TR = 5800 ms, TE = 77 ms, 50 cortes, 64 direcciones, 8 B0) para imágenes cuantitativas. Agregamos una secuencia ponderada bidimensional (2D)-PD/T2 (secuencia TSE, TR = 4480 ms, TE1 = 9 ms, TE2 = 106 ms, 46 cortes) con fines de diagnóstico. El tiempo total de adquisición para la resonancia magnética es de aproximadamente 24 minutos.

Análisis estadístico:

La reconstrucción cortical y la segmentación volumétrica se realizarán con el paquete de análisis de imágenes FreeSurfer, que está documentado y disponible gratuitamente para su descarga en línea (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/). Los detalles técnicos de estos procedimientos se describen en publicaciones anteriores.

Las comparaciones (antes de la operación con 3 meses después de la operación) del volumen del hipocampo y los resultados de la volumetría basada en vóxeles del lóbulo mediotemporal y las áreas de asociación lateral de los lóbulos temporal y parietal se realizarán mediante el análisis de la región de interés (ROI). Los resultados cuantitativos de las imágenes se correlacionarán con el rendimiento de la puntuación total de CERAD obtenido el mismo día que las exploraciones de MRI. Se calculará la relación de los cambios en el volumen (si está presente) con la profundidad intraoperatoria de la anestesia (BIS) y la dosis administrada de sevoflurano expresada como equivalente de concentración alveolar mínima (MAC) corregida por edad multiplicada por el tiempo de administración. También utilizaremos enfoques multivariantes (análisis multivariante por vóxeles (MANOVA) y procedimiento de clasificación/predicción) en datos de resonancia magnética multiparamétrica para construir predictores compuestos óptimos de los resultados neuropsicológicos de los pacientes. En el análisis de todo el cerebro, utilizaremos una regresión múltiple y análisis ANOVA de vóxeles de todo el cerebro de medidas repetidas en FreeSurfer para correlacionar el volumen de materia gris modulado estimado con las puntuaciones neuropsicológicas.

Cálculo del tamaño de la muestra:

Suponiendo que el 41 % de los pacientes operados desarrollan POCD y una desviación estándar del cambio de volumen del hipocampo de 0,45 tanto en pacientes con POCD como sin POCD, un tamaño de muestra total de 56 sujetos puede detectar una diferencia de 0,4 mm3 en el volumen del hipocampo con una potencia del 90% a un nivel de significación bilateral del 5%. Para compensar la alta pérdida durante el seguimiento que, lamentablemente, es típica de los estudios sobre POCD, y que se estima en un 20 %, reclutaremos 70 pacientes en el grupo de cirugía.