Kohortstudie for å undersøke sammenhengen mellom endringer i hjernevolum og postoperativ kognitiv dysfunksjon (POCD-MRI)

Bakgrunn:

Anestesibehandling for elektiv kirurgi av pasienter som er i sytti- eller åttiårene er en stadig voksende enhet i klinisk praksis, gitt den demografiske utviklingen i mange land i den vestlige verden. Kognitiv nedgang av variabel grad er hyppig observert etter større operasjoner hos eldre pasienter. En potensiell sammenheng mellom anestesi og utvikling av demens og hjerneatrofi hos eldre pasienter er kontroversiell. Det er imidlertid ikke uvanlig at pasienter under preoperative besøk av anestesilege uttrykker frykt for å lide av en form for kognitiv svikt etter operasjonen, og reiser bekymring for psykologiske eller nevrologiske langsiktige bivirkninger (f. hukommelsestap) relatert til anestesi. Klinikere har identifisert dette problemet for flere tiår siden, og legger til postoperativ kognitiv dysfunksjon (POCD) til listen over hyppige komplikasjoner av anestesi hos eldre pasienter; likevel er det mangel på prospektive kliniske data og dårlig forståelse av patofysiologien til POCD, og ​​ingen forebyggende strategi eller behandling har blitt beskrevet så langt.

En studie rapporterte en forekomst av postoperativ kognitiv dysfunksjon (POCD) på 41 % hos kirurgiske pasienter 60 år eller eldre. I en tidligere studie utført av vår gruppe presenterte så mange som 47 % av pasientene over 65 år POCD en uke etter operasjonen. Hos mange pasienter er dette et forbigående problem, men noen pasienter beholder varige underskudd, med økt dødelighet og viktige konsekvenser for den sosioøkonomiske situasjonen. En sammenheng mellom kirurgi og langsiktig kognitiv svikt er ikke etablert ennå; pasienter som utvikler postoperativt delirium (en forbigående, men spesielt alvorlig form for POCD) har imidlertid økt risiko for å utvikle demens i årene etter operasjonen. I en kohortoppfølgingsstudie representerte imidlertid ikke selve diagnosen POCD en signifikant risikofaktor for demens. Patofysiologien til postoperativ kognitiv nedgang er fortsatt uklar. Imidlertid har studier på dyr vist at den systemiske inflammatoriske responsen fremkalt av den kirurgiske prosedyren er assosiert med mikroglial aktivering og postoperativ kognitiv svikt. Videre har flyktige anestetika vist seg å være nevrotoksiske i cellekulturer, og i noen dyreforsøk var eksponering for kliniske konsentrasjoner av flyktige anestetika assosiert med postoperativ kognitiv nedgang. En nylig retrospektiv analyse av kohortdata antyder at kirurgi kan være assosiert med en reduksjon i hjernevolum hos pasienter. På grunn av metodiske begrensninger i denne studien ble det imidlertid ikke gjort noen analyse av en potensiell sammenheng mellom atrofi og kognitive funksjoner.

Studere design:

Prospektiv kohortstudie

Studiegrupper:

To grupper pasienter vil bli undersøkt. Sytti pasienter som gjennomgår store kirurgiske prosedyrer vil bli rekruttert til denne studien, og 30 friske studiedeltakere (ingen kirurgisk inngrep) vil bli rekruttert til å tjene som kontroller. Hos alle pasienter vil baseline kognitive funksjoner og strukturell MR-avbildning inkludert bestemmelse av gråstoffvolumer som er relevante for kognitive funksjoner (hippocampus) bli utført.

• Gruppe 1: Kirurgigruppe Sevofluran (n = 70)
• Gruppe 2: Kontrollgruppe (n = 30)

Rekruttering:

Studiedeltakere fra kirurgigruppen Sevoflurane (Gruppe 1) vil bli rekruttert som pasienter ved Basel University Hospital, et tertiærmedisinsk omsorgssenter i Basel, Sveits, tilknyttet Universitetet i Basel, Sveits. Studiedeltakere i kontrollgruppen (gruppe 2) vil bli rekruttert tilfeldig.

Endepunkter:

Målrettet primært endepunkt for studien er forskjellen i endring av hippocampusvolum over tid mellom pasienter med POCD og pasienter uten POCD.

Sekundært endepunkt er korrelasjonen mellom endring i cerebralt volum og endring i kognitiv funksjon.

Anestesibehandling:

Anestesi vil bli standardisert (generell anestesi med sevofluran og fentanyl for vedlikehold, tiopental for induksjon og atracurium eller rokuronium for nevromuskulær blokade). Intraoperativt vil dosen av anestetika bli kontrollert ved hjelp av en EEG-derivert indeks (dybdeovervåking av anestesi (Bispectral Index (BIS), Aspect Medical Systems), og end-tidal sevoflurankonsentrasjonsovervåking). Videre vil intraoperativ bilateral cerebral nær-infrarød spektroskopi (NIRS) overvåking (NIRO-200, Hamamatsu Photonics, Japan) bli brukt. Data vil bli lastet ned direkte fra monitorene og anestesiapparatet (Dräger Perseus) ved hjelp av ICM+ programvare.

Nevropsykologisk vurdering:

Det kognitive vurderingstestbatteriet CERAD-Plus konsistent av Consortium to Establish a Registry for Alzheimers Disease - Neuropsychological Assessment Battery (CERAD-NAB), Trail Making Tests A+B, og fonetisk flyt (s-words), samt testen for Attentional Performance (TAP) utviklet for å analysere ulike aspekter ved oppmerksomhet, vil bli utført preoperativt, 7 dager, 3 måneder og 12 måneder postoperativt. Opplæring av alt studiepersonell og veiledning av kognitiv testing vil bli utført av Memory Clinic ved Basel University Hospital. Kognitive funksjoner vil kvantifiseres ved å bruke CERADs totale poengsum, i sin demografisk korrigerte form. Det vil bli gjennomført en korrigering for kortsiktige praksiseffekter basert på tidligere arbeid.

Blodprøver:

Blodprøver vil bli tatt fra studiedeltakerne preoperativt, 12 timer postoperativt, og på dag 2 og 7, for å bestemme nivåer av C-reaktivt protein (CRP), interleukin-6 (IL-6), tumornekrosefaktor-alfa (TNF-alfa) ). Blodprøver vil bli lagret i 1 år for å tillate ytterligere bestemmelser.

Demografiske, prosedyremessige og subjektive pasientdata:

• Alder, kjønn og år med utdanning.
• Kognitiv testing som skissert: CERAD-Plus (CERAD-NAB, Trail Making Tests A+B, fonetisk flyt (s-words)), Test for Attentional Performance (TAP), preoperativt, 7 dager, 3 måneder og 12 måneder postoperativt.
• Charlson Comorbidity Score preoperativt, 3 måneder og 1 år postoperativt
• Instrumental Activities of Daily Living (IADL) preoperativt, 3 måneder og 1 år postoperativt.
• Geriatrisk depresjonsskala (GDS) preoperativt, 3 måneder og 1 år postoperativt.
• Short Form Health Survey (SF-36) preoperativt, 3 måneder og 1 år postoperativt.
• ASA fysisk status, type og varighet av anestesi, type og varighet av operasjonen.
• Postoperativt delirium (Confusion Assessment Method; CAM), gjentatt operasjon og postoperative infeksjoner.
• Subjektiv gradering av kognitive funksjoner på VAS-skala (0-10) preoperativt, 7 dager, 3 måneder og 1 år postoperativt.
• Subjektiv gradering av endring i kognitive funksjoner på en fempunkts Likert-skala (mye dårligere, verre, lik, bedre, mye bedre) 7 dager, 3 måneder og 1 år postoperativt.
• Subjektiv gradering av vellykket operasjon (Ja/Nei) 7 dager, 3 måneder og 1 år postoperativt.
• Subjektiv gradering av smerte på VAS-skala (0-10) preoperativt, 7 dager, 3 måneder og 1 år postoperativt.

Magnetisk resonansavbildning (MRI):

MR vil bli utført preoperativt, 3 måneder og 1 år postoperativt samme dag som kognitiv funksjonstesting. Ingen intravenøs kontrastfarge vil bli administrert. Opplæring av alt studiepersonell og MR-evaluering, og/eller veiledning av MR-evaluering, vil bli utført av avdelingen for nevroradiologi ved Universitetssykehuset Basel. Høyoppløselig anatomisk og diffusjons-MR vil bli utført ved hjelp av sykehusets 3T MAGNETOM Prisma™ MR-skanner (Siemens, Zürich, Sveits). For vår innledende MR-analyse antar vi at de samme regionene som er beskrevet i mild kognitiv svikt (MCI) og Alzheimers sykdom (AD) er relevante for POCD. Vi vil utføre en region av interesse (ROI) analyse under denne delen av analysen. I et andre trinn skal vi utføre en helhjerneanalyse.

Helhjerne-MR-protokollen inkluderer høyoppløselig tredimensjonal (3D)-T1 (MPRAGE-sekvens, repetisjonstid (TR) = 1620 ms, ekkotid (TE) = 2,48 ms, 192 skiver), klinisk standard ved Universitetssykehuset Basel) og 3D-T2 (SPACE-sekvens, TR = 3200 ms, TE = 408 ms, 192 skiver) avbildning for segmentering. Videre vil en diffusjonssekvens (DTI-sekvens, TR = 5800 ms, TE = 77 ms, 50 skiver, 64 retninger, 8 B0) for kvantitativ avbildning bli brukt. Vi la til en todimensjonal (2D)-PD/T2 vektet sekvens (TSE-sekvens, TR = 4480 ms, TE1 = 9 ms, TE2 = 106 ms, 46 skiver) for diagnostiske formål. Den totale innsamlingstiden for MR er omtrent 24 minutter.

Statistisk analyse:

Kortikal rekonstruksjon og volumetrisk segmentering vil bli utført med FreeSurfer-bildeanalysepakken, som er dokumentert og fritt tilgjengelig for nedlasting online (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/). De tekniske detaljene for disse prosedyrene er beskrevet i tidligere publikasjoner.

Sammenligninger (preoperativt til 3 måneder postoperativt) av hippocampusvolum og resultatene av voxel-basert volumetri av medio-temporallappen og laterale assosiasjonsområder av temporal- og parietallappene vil bli utført ved bruk av region av interesse (ROI) analyse. De kvantitative avbildningsresultatene vil være korrelert til CERADs totale poengsumytelse oppnådd samme dag som MR-skanningene. Forholdet mellom endringer i volum (hvis tilstede) med intraoperativ anestesidybde (BIS) og administrert dose av sevofluran uttrykt som alderskorrigert minimum alveolær konsentrasjon (MAC) ekvivalent multiplisert med administrasjonstidspunktet vil bli beregnet. Vi vil også bruke multivariate tilnærminger (voxel-vis multivariat analyse (MANOVA) og klassifisering/prediksjonsprosedyre) på multi-parameter MR-data for å bygge optimale sammensatte prediktorer for pasientenes nevropsykologiske utfall. I helhjerneanalyse vil vi bruke en multippel regresjon og gjentatte mål ANOVA helhjerne-voxel-vise analyser i FreeSurfer for å korrelere det estimerte modulerte gråstoffvolumet med de nevropsykologiske skårene.

Eksempelstørrelsesberegning:

Forutsatt at 41 % av opererte pasienter utvikler POCD, og ​​et standardavvik av hippocampus volumendring på 0,45 hos både pasienter med POCD og uten POCD, kan en total prøvestørrelse på 56 forsøkspersoner oppdage en forskjell på 0,4 mm3 i hippocampus volum med en kraft på 90 % ved et tosidig signifikansnivå på 5 %. For å kompensere for det høye tapet ved oppfølging som dessverre er typisk for studier på POCD, og ​​anslått til 20 %, vil vi rekruttere 70 pasienter i operasjonsgruppen.