脳容積の変化と術後認知機能障害との関連を調査するコホート研究 (POCD-MRI)

バックグラウンド：

70 代または 80 代の患者の待機手術のための麻酔ケアは、西側世界の多くの国での人口動態の発展を考えると、臨床診療において成長を続ける実体です。 高齢患者の大手術後には、程度の差はあれ認知機能の低下が頻繁に観察される。 麻酔と、高齢患者における認知症および脳萎縮の発症との潜在的な関連性については、議論の余地があります。 しかし、麻酔科医による術前の訪問中に、患者が手術後にある種の認知機能低下に苦しむことへの恐怖を表明し、心理的または神経学的な長期的な悪影響 (例えば、 記憶喪失）麻酔に関連しています。 臨床医はこの問題を何十年も前に特定しており、高齢患者における麻酔の頻繁な合併症のリストに術後認知機能障害 (POCD) を追加しています。しかし、前向きな臨床データが不足しており、POCD の病態生理学についての理解が不十分であり、これまでのところ予防戦略や治療法は説明されていません。

ある研究では、60 歳以上の手術患者で 41% の術後認知機能障害 (POCD) の発生率が報告されました。 私たちのグループが実施した以前の研究では、65 歳以上の患者の 47% が手術後 1 週間で POCD を発症しました。 多くの患者では、これは一時的な問題ですが、一部の患者では永久的な赤字が残り、死亡率が上昇し、社会経済的状況に重大な影響を及ぼします。 手術と長期的な認知機能低下との関連性はまだ確立されていません。しかし、術後せん妄（一過性だが特に重度のPOCD）を発症した患者は、手術後の数年間で認知症を発症するリスクが高くなります。 しかし、コホート追跡調査では、POCD の診断自体が認知症の重大な危険因子とはなりませんでした。 術後認知機能低下の病態生理は不明のままです。 しかし、動物での研究は、外科的処置によって誘発される全身性炎症反応が、ミクログリアの活性化と術後の認知障害に関連していることを示しています。 さらに、揮発性麻酔薬は細胞培養において神経毒性があることが示されており、いくつかの動物実験では、揮発性麻酔薬の臨床濃度への曝露は術後の認知機能低下と関連していました。 コホート データの最近のレトロスペクティブ分析は、手術が患者の脳容積の減少と関連している可能性があることを示唆しています。 しかし、この研究の方法論的限界により、萎縮と認知機能の間の潜在的な関連の分析は行われませんでした.

研究デザイン:

前向きコホート研究

研究会:

患者の2つのグループが調査されます。 大規模な外科的処置を受ける 70 人の患者がこの研究のために募集され、30 人の健康な研究参加者 (外科的介入なし) が対照として募集されます。 すべての患者において、ベースラインの認知機能と、認知機能に関連する灰白質体積の決定を含む構造的 MRI イメージング (海馬) が実行されます。

• グループ 1: 手術グループ セボフルラン (n = 70)
• グループ 2: コントロール グループ (n = 30)

募集：

外科グループセボフルラン（グループ1）の研究参加者は、スイスのバーゼル大学に関連するスイスのバーゼルにある三次医療センターであるバーゼル大学病院の患者として募集されます。 コントロール グループ (グループ 2) の研究参加者はランダムに募集されます。

エンドポイント:

この研究の対象となる主要評価項目は、POCD 患者と POCD のない患者との間の経時的な海馬容積の変化の差です。

副次評価項目は、脳容積の変化と認知機能の変化との相関です。

麻酔管理:

麻酔は標準化されます（維持にはセボフルランとフェンタニル、誘導にはチオペンタール、神経筋遮断にはアトラクリウムまたはロクロニウムを使用する全身麻酔）。 術中、麻酔薬の投与量は、EEG から派生した指標 (麻酔深度モニタリング (バイスペクトル指標 (BIS)、Aspect Medical Systems)、呼気終末セボフルラン濃度モニタリング) を使用して制御されます。 さらに、術中両側大脳近赤外分光法 (NIRS) モニタリング (NIRO-200、浜松ホトニクス、日本) が適用されます。 データは、ICM+ ソフトウェアを使用して、モニターおよび麻酔器 (Dräger Perseus) から直接ダウンロードされます。

神経心理学的評価:

アルツハイマー病のレジストリを確立するためのコンソーシアムの認知評価テスト バッテリー CERAD-Plus - 神経心理学的評価バッテリー (CERAD-NAB)、Trail Making Tests A+B、音声流暢性 (s-words)、およびテスト注意のさまざまな側面を分析するために開発された注意パフォーマンス（TAP）については、術前、術後7日、3か月、および12か月で実行されます。 すべての研究担当者のトレーニングと認知テストの監督は、バーゼル大学病院の記憶クリニックによって行われます。 認知機能は、人口統計学的に修正された形で CERAD 合計スコアを使用して定量化されます。 前作を基に短期練習効果の補正を行います。

血液サンプル：

C反応性タンパク質（CRP）、インターロイキン-6（IL-6）、腫瘍壊死因子-アルファ（TNF-アルファ）。 血液サンプルは、追加の測定を可能にするために 1 年間保存されます。

人口統計学的、手続き的および主観的な患者データ:

• 年齢、性別、学歴。
• 概説した認知テスト: CERAD-Plus (CERAD-NAB、Trail Making Tests A+B、音声流暢性 (s-words))、注意力テスト (TAP)、術前、術後 7 日、3 か月、12 か月。
• 術前、術後 3 か月および 1 年のチャールソン併存疾患スコア
• 術前、術後 3 か月および 1 年の器械的日常生活動作 (IADL)。
• 術前、術後 3 か月および 1 年の老年うつ病尺度 (GDS)。
• 術前、術後3か月および1年での簡易健康調査（SF-36）。
• ASA の身体状態、麻酔の種類と期間、手術の種類と期間。
• 術後のせん妄（混乱評価法; CAM）、再手術および術後感染症。
• 術前、術後 7 日、3 か月、および 1 年における VAS スケール (0-10) での認知機能の主観的等級付け。
• 術後 7 日、3 か月、および 1 年での 5 段階のリッカート スケール (はるかに悪い、悪い、同等、良い、はるかに良い) での認知機能の変化の主観的な等級付け。
• 術後7日、3ヶ月、1年での成功した手術の主観的等級付け（はい/いいえ）。
• 術前、術後 7 日、3 か月、および 1 年の VAS スケール (0-10) での痛みの主観的等級付け。

磁気共鳴画像法 (MRI):

MRI は、認知機能検査と同じ日に術前、3 か月、術後 1 年に実施されます。 静脈内造影剤は投与されません。 すべての研究担当者のトレーニングと MRI 評価、および/または MRI 評価の監督は、バーゼル大学病院の神経放射線科によって実施されます。 高解像度の解剖学的および拡散 MRI は、病院の 3T MAGNETOM Prisma™ MRI スキャナー (Siemens、チューリッヒ、スイス) を使用して実行されます。 最初の MRI 分析では、軽度認知障害 (MCI) およびアルツハイマー病 (AD) で説明されているのと同じ領域が POCD に関連していると想定しています。 分析のこの部分では、関心領域 (ROI) 分析を実行します。 2 番目のステップでは、全脳分析を実行します。

全脳 MRI プロトコルには、高解像度 3 次元 (3D)-T1 (MPRAGE シーケンス、繰り返し時間 (TR) = 1620 ミリ秒、エコー時間 (TE) = 2.48 ミリ秒、192 スライス)、バーゼル大学病院の臨床標準が含まれます)および 3D-T2 (SPACE シーケンス、TR = 3200 ms、TE = 408 ms、192 スライス) セグメンテーション用のイメージング。 さらに、定量的イメージングのための拡散シーケンス (DTI シーケンス、TR = 5800 ms、TE = 77 ms、50 スライス、64 方向、8 B0) が使用されます。 診断目的で、2 次元 (2D)-PD/T2 加重シーケンス (TSE シーケンス、TR = 4480 ms、TE1 = 9 ms、TE2 = 106 ms、46 スライス) を追加しました。 MRI の合計取得時間は約 24 分です。

統計分析：

皮質の再構成とボリューム セグメンテーションは、FreeSurfer 画像解析スイートを使用して実行されます。これは文書化されており、オンラインで自由にダウンロードできます (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/)。 これらの手順の技術的な詳細は、以前の出版物に記載されています。

関心領域（ROI）分析を使用して、海馬容積と中側頭葉および側頭葉と頭頂葉の側方連合野のボクセルベースの容積測定の結果の比較（術前から術後 3 か月まで）が実行されます。 定量的イメージングの結果は、MRI スキャンと同じ日に得られた CERAD 合計スコアのパフォーマンスに関連付けられます。 体積の変化（存在する場合）と術中麻酔深度（BIS）および年齢補正最小肺胞濃度（MAC）相当量に投与時間を乗じて表されるセボフルランの投与量との関係が計算されます。 また、患者の神経心理学的転帰の最適な複合予測因子を構築するために、マルチパラメータ MRI データに対して多変量アプローチ (ボクセル単位の多変量解析 (MANOVA) および分類/予測手順) を使用します。 全脳分析では、FreeSurfer で重回帰分析と反復測定 ANOVA 全脳ボクセル単位の分析を使用して、推定変調灰白質体積を神経心理学的スコアと相関させます。

サンプルサイズの計算:

手術を受けた患者の 41% が POCD を発症し、POCD のある患者とない患者の両方で海馬容積変化の標準偏差が 0.45 であると仮定すると、56 人の被験者の合計サンプルサイズは、海馬容積の 0.4 mm3 の差を検出力で検出する可能性があります。 5% の両側有意水準で 90% の 残念なことに、POCD に関する研究では一般的であり、20% と推定されるフォローアップの大きな損失を補うために、手術グループに 70 人の患者を募集します。