Kohortová studie ke zkoumání souvislosti mezi změnami objemu mozku a pooperační kognitivní dysfunkcí (POCD-MRI)

Pozadí:

Anesteziologická péče u elektivních operací pacientů ve věku sedmdesáti až osmdesáti let je v klinické praxi vzhledem k demografickému vývoji v mnoha zemích západního světa stále rostoucí jednotkou. Po velké operaci u starších pacientů je často pozorován kognitivní pokles různého stupně. Potenciální souvislost mezi anestezií a rozvojem demence a mozkové atrofie u starších pacientů je kontroverzní. Není však neobvyklé, že během předoperačních návštěv anesteziologa pacienti vyjadřují strach, že po operaci utrpí nějaký druh kognitivního poklesu, a vyvolávají obavy z dlouhodobých psychických nebo neurologických nežádoucích účinků (např. ztráta paměti) související s anestezií. Kliničtí lékaři tento problém identifikovali již před desítkami let a přidávají pooperační kognitivní dysfunkci (POCD) na seznam častých komplikací anestezie u starších pacientů; přesto existuje nedostatek prospektivních klinických dat a nedostatečné porozumění patofyziologii POCD a dosud nebyla popsána žádná preventivní strategie nebo léčba.

Jedna studie uvádí výskyt pooperační kognitivní dysfunkce (POCD) 41 % u chirurgických pacientů ve věku 60 let nebo starších. V předchozí studii provedené naší skupinou až 47 % pacientů starších 65 let vykazovalo POCD týden po operaci. U mnoha pacientů se jedná o přechodný problém, ale někteří pacienti mají trvalé deficity se zvýšenou mortalitou a významnými důsledky na socioekonomickou situaci. Souvislost mezi chirurgickým výkonem a dlouhodobým poklesem kognitivních funkcí dosud nebyla prokázána; nicméně pacienti, u kterých se rozvine pooperační delirium (přechodná, ale zvláště závažná forma POCD), mají zvýšené riziko rozvoje demence v letech po operaci. V kohortové následné studii však samotná diagnóza POCD nepředstavovala významný rizikový faktor pro demenci. Patofyziologie pooperačního poklesu kognitivních funkcí zůstává nejasná. Studie na zvířatech však ukázaly, že systémová zánětlivá reakce vyvolaná chirurgickým zákrokem je spojena s mikrogliální aktivací a pooperačním kognitivním poškozením. Dále bylo prokázáno, že těkavá anestetika jsou v buněčných kulturách neurotoxická a v některých experimentech na zvířatech byla expozice klinickým koncentracím těkavých anestetik spojena s pooperačním kognitivním poklesem. Nedávná retrospektivní analýza kohortových dat naznačuje, že operace může být u pacientů spojena se snížením objemu mozku. Kvůli metodologickým omezením v této studii však nebyla provedena žádná analýza potenciálního spojení mezi atrofií a kognitivními funkcemi.

Studovat design:

Prospektivní kohortová studie

Studijní skupiny:

Budou vyšetřovány dvě skupiny pacientů. Do této studie bude přijato 70 pacientů podstupujících velké chirurgické zákroky a 30 zdravých účastníků studie (bez chirurgického zákroku) bude přijato jako kontroly. U všech pacientů budou provedeny základní kognitivní funkce a strukturální MRI zobrazení včetně stanovení objemů šedé hmoty relevantních pro kognitivní funkce (hipocampus).

• Skupina 1: Chirurgická skupina Sevofluran (n = 70)
• Skupina 2: Kontrolní skupina (n = 30)

Nábor:

Účastníci studie chirurgické skupiny Sevofluran (skupina 1) budou přijati jako pacienti Univerzitní nemocnice v Basileji, což je centrum terciární lékařské péče v Basileji ve Švýcarsku přidružené k Univerzitě v Basileji ve Švýcarsku. Účastníci studie z kontrolní skupiny (skupina 2) budou vybráni náhodně.

Koncové body:

Cíleným primárním cílem studie je rozdíl ve změně objemu hipokampu v čase mezi pacienty s POCD a pacienty bez POCD.

Sekundární koncový bod je korelace mezi změnou objemu mozku a změnou kognitivní funkce.

Vedení anestezie:

Anestezie bude standardizována (celková anestezie s použitím sevofluranu a fentanylu pro udržení, thiopental pro indukci a atrakurium nebo rokuronium pro neuromuskulární blokádu). Intraoperačně bude dávka anestetik řízena pomocí indexu odvozeného z EEG (monitorování hloubky anestezie (Bispectral Index (BIS), Aspect Medical Systems) a monitorování koncentrace sevofluranu na konci výdechu). Dále bude aplikováno intraoperační monitorování bilaterální cerebrální blízkou infračervenou spektroskopií (NIRS) (NIRO-200, Hamamatsu Photonics, Japonsko). Data budou stažena přímo z monitorů a anesteziologického přístroje (Dräger Perseus) pomocí softwaru ICM+.

Neuropsychologické vyšetření:

Testovací baterie kognitivního hodnocení CERAD-Plus v souladu s Konsorciem pro zřízení registru pro Alzheimerovu chorobu – Neuropsychologická hodnotící baterie (CERAD-NAB), Trail Making Tests A+B a fonetická plynulost (s-slova), stejně jako test pro Attention Performance (TAP) vyvinuté k analýze různých aspektů pozornosti, bude provedeno předoperačně, 7 dní, 3 měsíce a 12 měsíců po operaci. Školení veškerého studijního personálu a dohled nad kognitivním testováním bude provádět Memory Clinic ve Fakultní nemocnici v Basileji. Kognitivní funkce budou kvantifikovány pomocí celkového skóre CERAD v jeho demograficky opravené podobě. Na základě předchozí práce bude provedena korekce krátkodobých účinků praxe.

Vzorky krve:

Účastníkům studie budou odebrány vzorky krve před operací, 12 hodin po operaci a 2. a 7. den za účelem stanovení hladin C-reaktivního proteinu (CRP), interleukinu-6 (IL-6), tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-alfa). ). Vzorky krve budou uchovávány po dobu 1 roku, aby bylo možné provést další stanovení.

Demografické, procedurální a subjektivní údaje o pacientech:

• Věk, pohlaví a roky vzdělání.
• Kognitivní testování, jak je uvedeno: CERAD-Plus (CERAD-NAB, Trail Making Tests A+B, fonetická plynulost (s-slova)), Test na výkon pozornosti (TAP), předoperačně, 7 dní, 3 měsíce a 12 měsíců po operaci.
• Charlson Comorbidity Score předoperačně, 3 měsíce a 1 rok po operaci
• Instrumental Activities of Daily Living (IADL) předoperačně, 3 měsíce a 1 rok po operaci.
• Geriatric Depression Scale (GDS) před operací, 3 měsíce a 1 rok po operaci.
• Short Form Health Survey (SF-36) před operací, 3 měsíce a 1 rok po operaci.
• Fyzický stav ASA, typ a doba trvání anestezie, typ a délka operace.
• Pooperační delirium (Confusion Assessment Method; CAM), opakovaná operace a pooperační infekce.
• Subjektivní grading kognitivních funkcí na škále VAS (0-10) předoperačně, 7 dní, 3 měsíce a 1 rok po operaci.
• Subjektivní hodnocení změny kognitivních funkcí na pětibodové Likertově škále (mnohem horší, horší, stejný, lepší, mnohem lepší) 7 dní, 3 měsíce a 1 rok po operaci.
• Subjektivní hodnocení úspěšné operace (Ano/Ne) 7 dní, 3 měsíce a 1 rok po operaci.
• Subjektivní grading bolesti na škále VAS (0-10) předoperačně, 7 dní, 3 měsíce a 1 rok po operaci.

Zobrazování magnetickou rezonancí (MRI):

MRI bude provedena před operací, 3 měsíce a 1 rok po operaci, ve stejný den jako testování kognitivních funkcí. Nebude podáváno žádné intravenózní kontrastní barvivo. Školení veškerého studijního personálu a hodnocení MRI a/nebo dohled nad hodnocením MRI bude provádět Divize neuroradiologie Fakultní nemocnice v Basileji. Anatomická a difúzní MRI s vysokým rozlišením bude provedena pomocí nemocničního 3T MAGNETOM Prisma™ MRI skeneru (Siemens, Curych, Švýcarsko). Pro naši počáteční analýzu MRI předpokládáme, že stejné oblasti jako ty popsané u mírné kognitivní poruchy (MCI) a Alzheimerovy choroby (AD) jsou relevantní pro POCD. Během této části analýzy provedeme analýzu oblasti zájmu (ROI). Ve druhém kroku provedeme analýzu celého mozku.

Protokol MRI celého mozku zahrnuje trojrozměrné (3D)-T1 s vysokým rozlišením (sekvence MPRAGE, doba opakování (TR) = 1620 ms, doba echa (TE) = 2,48 ms, 192 řezů), klinický standard ve Fakultní nemocnici v Basileji) a 3D-T2 (SPACE sekvence, TR = 3200 ms, TE = 408 ms, 192 řezů) zobrazování pro segmentaci. Dále bude použita difúzní sekvence (DTI sekvence, TR = 5800 ms, TE = 77 ms, 50 řezů, 64 směrů, 8 B0) pro kvantitativní zobrazení. Pro diagnostické účely jsme přidali dvourozměrnou (2D)-PD/T2 váženou sekvenci (TSE sekvence, TR = 4480 ms, TE1 = 9 ms, TE2 = 106 ms, 46 řezů). Celková doba akvizice pro MRI je přibližně 24 minut.

Statistická analýza:

Kortikální rekonstrukce a volumetrická segmentace budou provedeny pomocí sady pro analýzu obrazu FreeSurfer, která je zdokumentovaná a volně dostupná ke stažení online (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/). Technické podrobnosti těchto postupů jsou popsány v předchozích publikacích.

Srovnání (před operací a 3 měsíce po operaci) objemu hipokampu a výsledků voxelové volumetrie mediotemporálního laloku a laterálních asociačních oblastí temporálního a parietálního laloku bude provedeno pomocí analýzy oblasti zájmu (ROI). Výsledky kvantitativního zobrazování budou korelovány s celkovým skóre CERAD získaným ve stejný den jako skeny MRI. Bude vypočítán vztah změn objemu (pokud jsou přítomny) s intraoperační hloubkou anestezie (BIS) a podanou dávkou sevofluranu vyjádřenou jako ekvivalent minimální alveolární koncentrace (MAC) korigovaný na věk vynásobený dobou podání. Použijeme také vícerozměrné přístupy (voxel-wise multivariate analysis (MANOVA) a klasifikační/predikční postup) na multiparametrových MRI datech, abychom vytvořili optimální kompozitní prediktory neuropsychologických výsledků pacientů. V analýze celého mozku použijeme vícenásobnou regresi a opakovaná měření ANOVA voxelové analýzy celého mozku ve FreeSurfer ke korelaci odhadovaného modulovaného objemu šedé hmoty s neuropsychologickým skóre.

Vzorový výpočet velikosti:

Za předpokladu, že se u 41 % operovaných pacientů rozvine POCD a standardní odchylka změny objemu hipokampu 0,45 u pacientů s POCD i bez POCD, může celková velikost vzorku 56 subjektů detekovat rozdíl 0,4 mm3 v objemu hipokampu při výkonu. 90 % na hladině oboustranné významnosti 5 %. Abychom kompenzovali vysokou ztrátu sledování, která je bohužel typická pro studie o POCD a která se odhaduje na 20 %, přijmeme 70 pacientů do chirurgické skupiny.