BMN 111 的 2 期研究，以评估软骨发育不全儿童的安全性、耐受性和疗效 (ACH)
2020年12月22日 更新者：BioMarin Pharmaceutical
BMN 111 在软骨发育不全儿童中的第 2 阶段、开放标签、序贯队列剂量递增研究
这是 BMN 111 在软骨发育不全儿童中的一项 2 期、开放标签、顺序队列剂量递增研究。
主要目的是评估每日 BMN 111 对软骨发育不全儿童的安全性和耐受性。
研究概览
研究类型
介入性
注册 (实际的)
35
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Paris、法国、75015
- Institut Necker
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Victoria
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Parkville、Victoria、澳大利亚、3052
- Murdoch Children's Research Institute
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California
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Oakland、California、美国、94609
- Children's Hospital & Research Center Oakland
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Torrance、California、美国、90509
- Harbor - UCLA Medical Center
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Illinois
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Chicago、Illinois、美国、60611
- Ann and Robert H. Lurie Childrens Hospital of Chicago
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Maryland
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Baltimore、Maryland、美国、21287
- Johns Hopkins McKusick - Institute of Genetic Medicine
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Tennessee
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Nashville、Tennessee、美国、37232-2578
- Vanderbilt University
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Texas
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Houston、Texas、美国、77030
- Baylor College of Medicine
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London、英国、SE1 9RT
- Guys & St. Thomas NHS Foundation Trust Evelina Hospital
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
5年 至 14年 (孩子)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 父母或监护人愿意并能够提供书面的、签署的知情同意书
- 学习结束时 5 至 14 岁
- ACH，由临床依据记录，由基因检测证实
- 在进入研究前至少 6 个月在研究 111-901 中进行治疗前生长评估，并且在筛选 111-202 之前至少 6 个月进行一次站立高度评估
- ≥ 10 岁或已开始月经的女性在筛查访视时妊娠试验呈阴性
- 如果性活跃，愿意在参与研究时使用高效的避孕方法
- 可走动，无需帮助即可站立
- 愿意并能够尽可能执行所有学习程序
- 父母/看护者愿意每天对受试者进行注射
附加包含标准可选，开放标签扩展阶段：
- 适当的书面知情同意书
排除标准：
- ACH 以外的软骨发育不全或身材矮小症
有以下任何一项：
- 甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症
- 需要胰岛素的糖尿病
- 自身免疫性炎症性疾病
- 炎症性肠病
- 自主神经病变
- 近期与容量脱水相关的急性疾病在研究药物首次给药前未完全解决
- 研究期间需要手术干预的不稳定情况
- 生长板已经融合
有以下任何一项病史：
- 肾功能不全，定义为肌酐 > 2 mg/dl
- 贫血
- 基线收缩压 < 75 mm Hg 或复发性症状性低血压或复发性症状性低血压、复发性症状性直立性低血压
心脏或血管疾病，包括以下：
- 筛选访视时心脏功能障碍（异常超声心动图 [ECHO]，包括左心室 [LV] 质量）
- 肥厚型心肌病
- 肺动脉高压
- 伴有持续心功能不全的先天性心脏病
- 脑血管疾病
- 主动脉瓣关闭不全
- 有临床意义的房性或室性心律失常
心电图显示以下任何一项：
- 右或左心房扩大或心室肥大
- PR（从心房除极开始到心室除极开始的时间段）间期 > 200 毫秒
- QRS（在心电图上测量的 Q、R 和 S 心波）间隔 > 110 毫秒
- 校正的 QTc-F（测量心脏电周期中 Q 波开始和 T 波结束之间的校正时间）> 450 毫秒
- 二度或三度房室传导阻滞
- 有记录的维生素 D 缺乏症
- 在研究期结束之前需要任何研究药物
- 在筛选访视前 30 天内已收到另一种研究产品或研究医疗设备
- 使用任何其他研究产品或研究医疗器械治疗 ACH 或身材矮小
- 当前使用抗高血压药物、血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂、血管紧张素 II 受体阻滞剂、利尿剂、β-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、强心苷、全身性抗胆碱能药物、任何可能损害或增强代偿性心动过速的药物、利尿剂进行长期治疗，或其他已知会改变肾或肾小管功能的药物
- 在过去 6 个月内接受过生长激素、IGF-1（胰岛素样生长因子）或合成代谢类固醇治疗，或在任何时间接受过长期治疗（> 3 个月）
- 口服皮质类固醇的长期治疗（> 1 个月）
- 筛选访视前 14 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内延长 QT/QTc-F 间期的伴随药物
- 在筛选访问时怀孕或哺乳或计划在研究期间的任何时间怀孕（自己或伴侣）
- 参加研究前 18 个月内进行过肢体延长或骨相关手术
- 筛选前 6 个月内发生过长骨或脊柱骨折（手指或脚趾骨折除外）
- AST（天冬氨酸转氨酶）或 ALT（丙氨酸转氨酶）至少为正常上限 (ULN) 的 3 倍或总胆红素至少为 2x ULN
- 需要手术或新开始 CPAP（持续气道正压通气）的严重睡眠呼吸暂停的证据。
- 恶性肿瘤和化疗/放疗史或目前正在接受疑似恶性肿瘤的检查
- 已知对 BMN 111 或其赋形剂过敏
- 在研究者看来，有一种情况或情况使受试者处于治疗依从性差或未完成研究的高风险中
- 会影响研究参与或安全的并发疾病或状况
- 在基线临床髋关节检查或影像学评估中有异常发现，这些发现被 PI 确定为具有临床意义。
- 有髋关节手术史或严重的髋关节发育不良
- 在筛选前 30 天内有临床上明显的髋部损伤史。
- 股骨头骨骺滑脱或股骨头缺血性坏死病史。
- 俯卧时无法平躺
可选、开放标签扩展阶段的其他排除标准：
- 在研究的最初 6 个月内使用限制性疗法
- 在研究的最初 6 个月内永久停用 BMN 111
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：队列 1
队列 1：2.5 微克/千克
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BMN 111 将以开放标签顺序剂量调整方式每天给药，持续 24 个月。
其他名称：
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实验性的：队列 2
队列 2：7.5 微克/千克，
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BMN 111 将以开放标签顺序剂量调整方式每天给药，持续 24 个月。
其他名称：
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实验性的：队列 3
队列 3：15 微克/千克
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BMN 111 将以开放标签顺序剂量调整方式每天给药，持续 24 个月。
其他名称：
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实验性的：队列 4
第 4 组：30 微克/千克
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BMN 111 将以开放标签顺序剂量调整方式每天给药，持续 24 个月。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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最初 6 个月期间不良事件的总体总结
大体时间：最多 6 ± 7 天
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治疗中出现的不良事件 (TEAE) 是在开始研究药物给药后新出现、频率增加或严重程度恶化的任何不良事件。 严重不良事件 (SAE)。 |
最多 6 ± 7 天
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整个研究期间不良事件的总体总结
大体时间：长达一个月 25 ± 7 天
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治疗中出现的不良事件 (TEAE) 是在开始研究药物给药后新出现、频率增加或严重程度恶化的任何不良事件。 TEAE - 治疗中出现的不良事件。 SAE - 严重不良事件。 |
长达一个月 25 ± 7 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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最初 6 个月内年化增长率 (AGV) 相对于基线的变化
大体时间：6 个月时（第 183 天）
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第 183 天的年化生长速度根据站立高度评估为（（第 183 天访问时的身高 - 基线访问时的身高）/（第 183 天访问时的日期 - 基线访问日期））x 365.25。
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6 个月时（第 183 天）
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整个研究期间年化生长速度 (AGV) 相对于基线的变化 - 队列 3 和队列 4
大体时间：在第 24 个月
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第 183 天访问时的年化生长速度根据站立高度评估为（（第 183 天访问时的身高 - 基线访问时的身高）/（第 183 天访问时的日期 - 基线访问日期））x 365.25。
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在第 24 个月
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整个研究期间年化生长速度 (AGV) 相对于基线的变化 - 队列 1 和 2 切换者
大体时间：在第 24 个月
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15ug/kg 时第 1 次就诊 >= 12 个月时的年化生长速度根据站立高度评估为（（第 1 次就诊时 15μg/kg >=12 个月时的身高 - 15μg/kg 时第 1 次就诊时的身高）/（ 15 μg/kg 时第 1 次就诊的日期 >= 12 个月 - 15 μg/kg 时第 1 次就诊的日期)) x 365.25。
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在第 24 个月
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使用疾病控制和预防中心 (CDC) 参考标准在最初 6 个月期间身高 Z 分数相对于基线的变化
大体时间：第 6 个月（第 183 天）
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身高 Z 分数表示特定儿童与同性别和同龄儿童的平均身高相差多少。 正的身高 Z 分数表示孩子的身高高于平均水平，而负的 Z 分数表示孩子的身高低于平均水平。 低于 -2 标准偏差分数 (SD) 的身高 Z 分数表示孩子的身高不再处于同性别和年龄的平均身高儿童的正常身高范围内。 Z 分数是根据疾病控制和预防中心 (CDC) 使用非 ACH 年龄-性别特定参考数据（均值和标准差）得出的。 |
第 6 个月（第 183 天）
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在整个研究期间使用 CDC 参考标准的身高 Z 分数相对于基线的变化 - 队列 3 和 4
大体时间：在第 24 个月
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身高 Z 分数表示特定儿童与同性别和同龄儿童的平均身高相差多少。 正的身高 Z 分数表示孩子的身高高于平均水平，而负的 Z 分数表示孩子的身高低于平均水平。 低于 -2 SD 的身高 Z 分数表示孩子的身高不再处于同性别和年龄的平均身高儿童的正常身高范围内。 Z 分数是根据疾病控制和预防中心 (CDC) 使用非 ACH 年龄-性别特定参考数据（均值和标准差）得出的。 |
在第 24 个月
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在整个研究期间使用 CDC 参考标准的身高 Z 分数相对于基线的变化 - 队列 1 和 2 切换器
大体时间：在第 24 个月
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身高 Z 分数表示特定儿童与同性别和同龄儿童的平均身高相差多少。 正的身高 Z 分数表示孩子的身高高于平均水平，而负的 Z 分数表示孩子的身高低于平均水平。 低于 -2 SD 的身高 Z 分数表示孩子的身高不再处于同性别和年龄的平均身高儿童的正常身高范围内。 Z 分数是根据疾病控制和预防中心 (CDC) 使用非 ACH 年龄-性别特定参考数据（均值和标准差）得出的。 |
在第 24 个月
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最初 6 个月期间上半身比例从基线到下半身比例的变化
大体时间：第 6 个月（第 183 天）
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治疗前、基线时和整个 6 个月的上半身与下半身比例根据坐高/（站立高度 - 坐高）进行评估
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第 6 个月（第 183 天）
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整个研究期间上半身与下半身比例从基线的变化 - 第 3 组和第 4 组
大体时间：在第 24 个月
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治疗前、基线时和整个 24 个月的上半身与下半身比例根据坐高/（站立高度 - 坐高）进行评估
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在第 24 个月
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最初 6 个月期间上臂长度基线与下臂（前臂）长度比率的变化
大体时间：第 6 个月（第 183 天）
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治疗前、基线时和 6 个月内上臂长度与下臂（前臂）长度的比率是根据上臂长度/下臂（前臂）长度评估的。
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第 6 个月（第 183 天）
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在整个研究期间从上臂基线到下臂长度比的变化 - 队列 3 和 4
大体时间：在第 24 个月
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治疗前、基线时和整个 24 个月的上臂长度与下臂（前臂）长度之比根据上臂长度/下臂（前臂）长度进行评估。
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在第 24 个月
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整个研究期间上半身与下半身比例从基线的变化 - 队列 1 和 2 切换者
大体时间：在第 24 个月
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治疗前、基线时和整个 24 个月的上半身与下半身比例根据坐高/（站立高度 - 坐高）进行评估
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在第 24 个月
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在整个研究期间从上臂基线到下臂长度比的变化 - 队列 1 和 2 切换器
大体时间：在第 24 个月
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治疗前、基线时和整个 24 个月的上臂长度与下臂（前臂）长度之比根据上臂长度/下臂（前臂）长度进行评估。
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在第 24 个月
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最初 6 个月期间大腿长度（大腿）的基线变化为膝盖与脚跟长度的比率
大体时间：第 6 个月（第 183 天）
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治疗前、基线时和 6 个月内的大腿长度（大腿）与膝盖与脚跟长度的比率是根据大腿长度（大腿）/膝盖与脚跟长度进行评估的。
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第 6 个月（第 183 天）
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整个研究期间大腿长度（大腿）基线到膝跟长度比的变化 - 第 3 组和第 4 组
大体时间：在第 24 个月
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治疗前、基线时和整个 24 个月的大腿长度（大腿）与膝盖与脚跟长度的比率通过大腿长度（大腿）/膝盖与脚跟长度进行评估。
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在第 24 个月
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整个研究期间大腿长度（大腿）基线到膝跟长度比的变化 - 队列 1 和 2 切换器
大体时间：在第 24 个月
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治疗前、基线时和整个 24 个月的大腿长度（大腿）与膝盖与脚跟长度的比率通过大腿长度（大腿）/膝盖与脚跟长度进行评估。
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在第 24 个月
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最初 6 个月期间大腿长度（大腿）基线与胫骨长度比的变化
大体时间：第 6 个月（第 183 天）
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治疗前、基线时和 6 个月内的大腿长度（大腿）与胫骨长度之比通过大腿长度（大腿）/小腿胫骨长度进行评估。
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第 6 个月（第 183 天）
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整个研究期间大腿长度（大腿）与胫骨长度比值的基线变化 - 第 3 组和第 4 组
大体时间：在第 24 个月
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治疗前、基线时和整个 24 个月的大腿长度（大腿）与胫骨长度之比通过大腿长度（大腿）/小腿胫骨长度进行评估。
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在第 24 个月
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整个研究期间大腿长度（大腿）与胫骨长度比的基线变化 - 队列 1 和 2 切换组
大体时间：在第 24 个月
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治疗前、基线时和整个 24 个月的大腿长度（大腿）与胫骨长度之比通过大腿长度（大腿）/小腿胫骨长度进行评估。
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在第 24 个月
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最初 6 个月内臂展基线到身高比的变化
大体时间：第 6 个月（第 183 天）
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治疗前、基线时和 6 个月内的臂展与身高比是通过臂展/站立高度来评估的。
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第 6 个月（第 183 天）
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整个研究期间臂展基线到身高比的变化 - 队列 3 和队列 4
大体时间：在第 24 个月
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治疗前、基线时和整个 24 个月的臂展与身高比是通过臂展/站立高度来评估的。
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在第 24 个月
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在整个研究期间从臂展基线到身高比的变化 - 队列 1 和 2 切换器
大体时间：在第 24 个月
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治疗前、基线时和整个 24 个月的臂展与身高比是通过臂展/站立高度来评估的。 对于 15ug/kg 从基线到 >=12 个月的变化，队列 1 转换者的参与者的值不可用。 |
在第 24 个月
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Savarirayan R, Irving M, Bacino CA, Bostwick B, Charrow J, Cormier-Daire V, Le Quan Sang KH, Dickson P, Harmatz P, Phillips J, Owen N, Cherukuri A, Jayaram K, Jeha GS, Larimore K, Chan ML, Huntsman Labed A, Day J, Hoover-Fong J. C-Type Natriuretic Peptide Analogue Therapy in Children with Achondroplasia. N Engl J Med. 2019 Jul 4;381(1):25-35. doi: 10.1056/NEJMoa1813446. Epub 2019 Jun 18.
- Chan ML, Qi Y, Larimore K, Cherukuri A, Seid L, Jayaram K, Jeha G, Fisheleva E, Day J, Huntsman-Labed A, Savarirayan R, Irving M, Bacino CA, Hoover-Fong J, Ozono K, Mohnike K, Wilcox WR, Horton WA, Henshaw J. Pharmacokinetics and Exposure-Response of Vosoritide in Children with Achondroplasia. Clin Pharmacokinet. 2022 Feb;61(2):263-280. doi: 10.1007/s40262-021-01059-1. Epub 2021 Aug 25.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2014年1月13日
初级完成 (实际的)
2017年10月2日
研究完成 (实际的)
2017年10月2日
研究注册日期
首次提交
2013年4月18日
首先提交符合 QC 标准的
2014年2月3日
首次发布 (估计)
2014年2月5日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2021年1月15日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2020年12月22日
最后验证
2020年12月1日
更多信息
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.