Um estudo de fase 2 do BMN 111 para avaliar a segurança, tolerabilidade e eficácia em crianças com acondroplasia (ACH)

Critério de inclusão:

• Os pais ou responsáveis ​​estão dispostos e são capazes de fornecer consentimento informado por escrito e assinado
• 5 a 14 anos no final dos estudos
• ACH, documentada por motivos clínicos, confirmada por teste genético
• Pelo menos 6 meses de avaliação de crescimento pré-tratamento no Estudo 111-901 antes da entrada no estudo e uma altura em pé pelo menos 6 meses antes da triagem para 111-202
• Teste de gravidez negativo na Visita de Triagem para mulheres ≥ 10 anos ou que começaram a menstruar
• Se sexualmente ativo, disposto a usar um método contraceptivo altamente eficaz durante a participação no estudo
• Ambulatório, capaz de ficar de pé sem ajuda
• Disposto e capaz de realizar todos os procedimentos do estudo o mais fisicamente possível
• Pais/cuidadores dispostos a administrar injeções diárias aos sujeitos

Critérios de inclusão adicionais Opcional, fase de extensão aberta:

• Consentimento informado por escrito apropriado

Critério de exclusão:

• Hipocondroplasia ou condição de baixa estatura diferente de ACH

• Ter qualquer um dos seguintes:

  • Hipotireoidismo ou hipertireoidismo
  • Diabetes melito dependente de insulina
  • Doença inflamatória autoimune
  • Doença inflamatória intestinal
  • Neuropatia autonômica
  • Doença aguda recente associada à desidratação de volume não completamente resolvida antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Condição instável que requer intervenção cirúrgica durante o estudo
• As placas de crescimento se fundiram

• Ter um histórico de qualquer um dos seguintes:

  • Insuficiência renal, definida como creatinina > 2 mg/dl
  • Anemia
  • PA sistólica basal < 75 mm Hg ou hipotensão sintomática recorrente ou hipotensão sintomática recorrente, hipotensão ortostática sintomática recorrente

  • Doença cardíaca ou vascular, incluindo o seguinte:

    • Disfunção cardíaca (ecocardiograma [ECO] anormal incluindo massa do ventrículo esquerdo [LV]) na visita de triagem
    • Cardiomiopatia hipertrófica
    • Hipertensão pulmonar
    • Doença cardíaca congênita com disfunção cardíaca em curso
    • Doença cerebrovascular
    • insuficiência aórtica
    • Arritmias atriais ou ventriculares clinicamente significativas

• Ter um ECG mostrando qualquer um dos seguintes:

  • Aumento atrial direito ou esquerdo ou hipertrofia ventricular
  • PR (período de tempo desde o início da despolarização atrial até o início da despolarização ventricular) intervalo > 200 mseg
  • Intervalo QRS (as ondas cardíacas Q, R e S medidas em um eletrocardiograma) > 110 ms
  • QTc-F corrigido (Medida do tempo corrigido entre o início da onda Q e o fim da onda T no ciclo elétrico do coração) > 450 mseg
  • Bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau
• Deficiência documentada de vitamina D
• Exigir qualquer agente experimental antes da conclusão do período de estudo
• Ter recebido outro produto experimental ou dispositivo médico experimental dentro de 30 dias antes da visita de triagem
• Uso de qualquer outro produto experimental ou dispositivo médico experimental para o tratamento de ACH ou baixa estatura
• Terapia crônica atual com medicamentos anti-hipertensivos, inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA), bloqueadores dos receptores da angiotensina II, diuréticos, betabloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio, glicosídeos cardíacos, agentes anticolinérgicos sistêmicos, qualquer medicamento que possa prejudicar ou aumentar a taquicardia compensatória, diuréticos , ou outras drogas conhecidas por alterar a função renal ou tubular
• Tratamento com hormônio de crescimento, IGF-1 (fator de crescimento semelhante à insulina) ou esteróides anabolizantes nos últimos 6 meses ou tratamento de longo prazo (> 3 meses) a qualquer momento
• Tratamento prolongado (> 1 mês) com corticosteroides orais
• Medicação concomitante que prolonga o intervalo QT/QTc-F em 14 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes da consulta de triagem
• Grávida ou amamentando na Visita de triagem ou planejando engravidar (própria ou parceira) a qualquer momento durante o estudo
• Alongamento de membros ou cirurgia relacionada ao osso < 18 meses antes da inscrição no estudo
• Teve uma fratura dos ossos longos ou da coluna dentro de 6 meses antes da triagem (exceto para fratura de dígitos ou dedos dos pés)
• AST (Aspartato Transaminase) ou ALT (Alanina Transaminase) pelo menos 3x limite superior do normal (LSN) ou bilirrubina total pelo menos 2x LSN
• Evidência de apneia do sono grave requerendo cirurgia ou novo início de CPAP (pressão positiva contínua nas vias aéreas).
• História de malignidade e quimioterapia/radiação ou atualmente sob investigação para suspeita de malignidade
• Hipersensibilidade conhecida ao BMN 111 ou seus excipientes
• Ter uma condição ou circunstância que, na visão do Investigador, coloca o sujeito em alto risco de má adesão ao tratamento ou de não conclusão do estudo
• Doença ou condição concomitante que interferiria na participação ou na segurança do estudo
• Apresentar achados anormais no exame clínico de base do quadril ou nas avaliações de imagem que são consideradas clinicamente significativas conforme determinado pelo IP.
• Tem um histórico de cirurgia no quadril ou displasia grave do quadril
• Ter um histórico de lesão clinicamente significativa no quadril nos 30 dias anteriores à triagem.
• História de deslizamento da epífise femoral capital ou necrose avascular da cabeça femoral.
• São incapazes de deitar quando em posição prona

Critérios de Exclusão Adicionais para Fase de Extensão Aberta e Opcional:

• Uso de terapias restritas durante os primeiros 6 meses do estudo
• BMN 111 descontinuado permanentemente durante os 6 meses iniciais do estudo