Een fase 2-studie van BMN 111 om de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid bij kinderen met achondroplasie te evalueren (ACH)

Inclusiecriteria:

• Ouder(s) of voogd(en) zijn bereid en in staat schriftelijke, ondertekende geïnformeerde toestemming te geven
• 5 tot 14 jaar oud aan het einde van de studie
• ACH, gedocumenteerd op klinische gronden, bevestigd door genetische tests
• Ten minste 6 maanden groeibeoordeling vóór de behandeling in onderzoek 111-901 vóór aanvang van het onderzoek, en één stahoogte ten minste 6 maanden voorafgaand aan de screening voor 111-202
• Negatieve zwangerschapstest bij het screeningsbezoek voor vrouwen ≥ 10 jaar oud of die begonnen zijn met menstrueren
• Indien seksueel actief, bereid om een ​​zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens deelname aan het onderzoek
• Ambulant, in staat om zonder hulp te staan
• Bereid en in staat om alle studieprocedures zo fysiek mogelijk uit te voeren
• Ouders/verzorgers die bereid zijn om de proefpersonen dagelijks injecties te geven

Aanvullende opnamecriteria Optioneel, Open-label Extensiefase:

• Passende schriftelijke geïnformeerde toestemming

Uitsluitingscriteria:

• Hypochondroplasie of een andere aandoening van kleine gestalte dan ACH

• Heb een van de volgende zaken:

  • Hypothyreoïdie of hyperthyreoïdie
  • Diabetes mellitus die insuline nodig heeft
  • Auto-immuun ontstekingsziekte
  • Inflammatoire darmziekte
  • Autonome neuropathie
  • Recente acute ziekte geassocieerd met volumedehydratie die niet volledig is verdwenen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Onstabiele toestand die chirurgische interventie tijdens het onderzoek vereist
• Groeischijven zijn samengesmolten

• Een geschiedenis hebben van een van de volgende:

  • Nierinsufficiëntie, gedefinieerd als creatinine > 2 mg/dl
  • Bloedarmoede
  • Baseline systolische bloeddruk < 75 mm Hg of terugkerende symptomatische hypotensie of terugkerende symptomatische hypotensie, terugkerende symptomatische orthostatische hypotensie

  • Hart- of vaatziekten, waaronder de volgende:

    • Hartdisfunctie (abnormaal echocardiogram [ECHO] inclusief linkerventrikel [LV] massa) bij screeningsbezoek
    • Hypertrofische cardiomyopathie
    • Pulmonale hypertensie
    • Aangeboren hartaandoening met aanhoudende hartdisfunctie
    • Cerebrovasculaire aandoening
    • Aorta-insufficiëntie
    • Klinisch significante atriale of ventriculaire aritmieën

• Laat een ECG maken dat een van de volgende zaken laat zien:

  • Rechter of linker atriumvergroting of ventriculaire hypertrofie
  • PR (periode vanaf het begin van atriale depolarisatie tot het begin van ventriculaire depolarisatie) interval > 200 msec
  • QRS (de Q-, R- en S-hartgolven die worden gemeten op een elektrocardiogram) interval > 110 msec
  • Gecorrigeerde QTc-F (maat van de gecorrigeerde tijd tussen het begin van de Q-golf en het einde van de T-golf in de elektrische cyclus van het hart) > 450 msec
  • Atrioventriculair blok van de tweede of derde graad
• Gedocumenteerd vitamine D-tekort
• Vereist een onderzoeksagent voorafgaand aan de voltooiing van de studieperiode
• Binnen 30 dagen voor het screeningsbezoek een ander onderzoeksproduct of een ander medisch hulpmiddel voor onderzoek hebben ontvangen
• Gebruik van enig ander onderzoeksproduct of medisch hulpmiddel voor onderzoek voor de behandeling van ACH of kleine gestalte
• Huidige chronische therapie met antihypertensiva, angiotensine-converting enzyme (ACE)-remmers, angiotensine II-receptorblokkers, diuretica, bètablokkers, calciumantagonisten, hartglycosiden, systemische anticholinergica, alle medicatie die compenserende tachycardie kan verminderen of versterken, diuretica of andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de nier- of tubulaire functie veranderen
• Behandeling met groeihormoon, IGF-1 (insulineachtige groeifactor) of anabole steroïden in de afgelopen 6 maanden of langdurige behandeling (> 3 maanden) op elk moment
• Langdurige behandeling (> 1 maand) met orale corticosteroïden
• Gelijktijdige medicatie die het QT/QTc-F-interval verlengt binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is, vóór het screeningsbezoek
• Zwanger of borstvoeding tijdens het screeningsbezoek of van plan om op enig moment tijdens het onderzoek zwanger te worden (zelf of partner).
• Ledematenverlengende of botgerelateerde chirurgie < 18 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving
• Binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening een fractuur van de lange botten of de wervelkolom gehad (behalve voor fracturen van vingers of tenen)
• AST (aspartaattransaminase) of ALT (Alaninetransaminase) minimaal 3x bovengrens van normaal (ULN) of totaal bilirubine minimaal 2x ULN
• Bewijs van ernstige slaapapneu waarvoor een operatie nodig is of een nieuwe start van CPAP (Continuous positive airway pressure).
• Voorgeschiedenis van maligniteit en chemotherapie/bestraling of momenteel onder behandeling voor vermoedelijke maligniteit
• Bekende overgevoeligheid voor BMN 111 of zijn hulpstoffen
• Een aandoening of omstandigheid hebben die, naar de mening van de onderzoeker, de proefpersoon een hoog risico geeft op slechte therapietrouw of het niet voltooien van het onderzoek
• Gelijktijdige ziekte of aandoening die de deelname aan of de veiligheid van het onderzoek zou verstoren
• Heb abnormale bevindingen op basislijn klinisch heuponderzoek of beeldvormingsbeoordelingen waarvan is vastgesteld dat ze klinisch significant zijn, zoals bepaald door de PI.
• Heb een voorgeschiedenis van heupoperaties of ernstige heupdysplasie
• Een voorgeschiedenis hebben van klinisch significante heupblessures in de 30 dagen voorafgaand aan de screening.
• Geschiedenis van verschoven epifyse van de femurkop of avasculaire necrose van de heupkop.
• Kan niet plat liggen in buikligging

Aanvullende uitsluitingscriteria voor optionele open-label verlengingsfase:

• Gebruik van beperkte therapieën tijdens de eerste 6 maanden van de studie
• Definitief stopgezet met BMN 111 gedurende de eerste 6 maanden van de studie