PF-05212384 联合紫杉醇和卡铂在晚期实体瘤患者中的剂量探索研究 (IOSI-NDU-001)

纳入标准：

• 年龄 > 18 岁。
• 晚期/转移性乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌和子宫内膜癌、小细胞肺癌 (SCLC) 和头颈癌 (HNSCC) 的组织学或细胞学诊断，这些癌症有使用紫杉醇和卡铂的指征。
• 对于参加第 1 部分的患者，病变可能是可测量的或不可测量的；对于注册到第 2 部分的患者，至少需要一个可测量的病灶。
• 所有患者必须提供存档的或新鲜的肿瘤样本；对于参加第 2 部分的患者（在基线和第 1 周期的第 22 天），必须进行成对的新鲜肿瘤活检。
• ECOG 体能状态必须为 0 或 1。

• 足够的骨髓功能，包括：

  1. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1,500/mm3（或≥1.5 x 109/L）；
  2. 血小板≥100,000/mm3（或≥100×109/L）；
  3. 血红蛋白≥9 克/分升。
• 足够的肾功能，包括：血清肌酐≤1.5 x 正常上限 (ULN) 或估计肌酐清除率 ≥ 60 毫升/分钟，使用机构标准方法计算。

• 足够的肝功能，包括：

  1. 总血清胆红素 ≤1.0 mg/dL 天冬氨酸和丙氨酸转氨酶 AST & ALT) ≤2.5 x ULN； ≤5.0 x ULN 如果有继发于肿瘤的肝脏受累。
  2. 碱性磷酸酶≤2.5 x ULN； （骨转移时≤5 x ULN）。
• 适当的血糖控制，包括之前没有糖尿病的诊断和 HbA1c <7%。
• 足够的心脏功能，包括： 12 导联 ECG，伴有正常描记或不需要医疗干预的非临床显着变化。

• 解决了任何先前治疗对基线严重程度或等级的急性影响

  • 1 CTCAE，但研究者判断不构成安全风险的 AE 除外。
• 血清/尿液妊娠试验（对于有生育能力的女性）在筛查和基线时呈阴性。
• 女性患者必须手术绝育或绝经后，或必须同意在试验期间和治疗完成后至少 90 天内使用有效的避孕措施。 男性患者必须手术绝育或必须同意在试验期间和治疗完成后至少 90 天内使用有效的避孕措施。 有效避孕的决定将基于主要研究者或指定助理的判断。
• 愿意并有能力遵守研究计划的访视、治疗计划、实验室检查和其他程序。
• 书面知情同意书。

排除标准：

• 对于第 1 部分，超过 2 条既往晚期疾病化疗线，超过 1 条针对第 2 部分晚期疾病的既往化疗线。
• 对铂类药物耐药（治疗期间或治疗停止后 3 个月内进展）。
• 先前接受每周紫杉醇治疗且肿瘤进展。
• 预先存在的神经病变 ≥ G2。
• 已知有活动性脑转移的患者。 先前诊断出脑转移的患者符合条件，如果他们已经完成了 CNS 治疗并且在开始研究药物治疗之前已经从放射治疗或手术的急性影响中恢复，并且已经停止对这些转移的皮质类固醇治疗至少 4 周并且在神经学上是稳定的。
• 在研究治疗开始后 4 周内（丝裂霉素 C 或丝裂霉素 C 6 周内）化疗、放疗（对本研究中不进行肿瘤评估的病灶的姑息性放疗除外，即非靶病灶）、生物制剂或研究药物亚硝基脲）。
• 在研究治疗开始后 4 周内或未从先前手术的任何副作用中完全恢复的任何手术（不包括淋巴结活检、穿刺活检和/或导管放置等小手术）。
• 对于注册第 2 部分的患者，在过去 6 个月内完成了已知或拟通过对 PI3K 和/或 mTOR 的作用而激活的药物的先前治疗。
• 不受控制或严重的心血管疾病：
• 12个月内发生心肌梗塞。
• 6 个月内不受控制的心绞痛。
• 6个月内充血性心力衰竭。
• 确诊或疑似先天性长 QT 综合征。
• 任何室性心律失常病史（如室性心动过速、心室颤动或尖端扭转型室性心动过速）。
• 任何二度或三度心脏传导阻滞病史（如果目前有起搏器可能符合条件）。
• 进入前心电图显示心率 <50/分钟。
• 不受控制的高血压。
• 当前使用或预期需要已知有效的 CYP3A4 抑制剂的食物或药物。 由于抑制 CYP3A4 同工酶可能会增加 PF-05212384 暴露，从而导致潜在的毒性增加，因此使用已知的强抑制剂（强 CYP3A4 抑制剂：葡萄柚汁或葡萄柚/葡萄柚相关的柑橘类水果（例如塞维利亚橙子、柚子）、酮康唑、咪康唑、伊曲康唑、伏立康​​唑、泊沙康唑、红霉素、克拉霉素、泰利霉素、维拉帕米、茚地那韦、沙奎那韦、利托那韦、奈非那韦、奈法唑酮、洛匹那韦、阿扎那韦、安普那韦、福沙那韦和地拉韦定、醋竹桃霉素、米贝拉地尔、考尼伐坦）在手术前 10 天不允许第一剂研究药物直至停药。 草药制剂的同时给药和当前或预期需要已知 UGT1A9 底物的食物或药物（例如异丙酚、对乙酰氨基酚和普萘洛尔），其中 PF-05212384 是一种强抑制剂，从给药前 10 天开始不允许第一剂研究药物直至停药。
• 当前或预期对已知有效 CYP3A4 诱导剂的食物或药物的需求。 当服用强 CYP3A4 诱导剂（例如苯巴比妥、利福平、苯妥英钠、卡马西平、利福布丁、利福喷丁、氯维地平、圣约翰草）时，可能会诱导 PF-05212384 代谢，导致血浆浓度降低。 因此，从研究药物首次给药前 10 天到研究治疗停止，不允许将研究药物与这些药物和其他强效 CYP3A4 诱导剂联​​合给药。
• 母乳喂养或并发妊娠；未使用高效避孕药或不同意在最后一剂研究药物后 90 天内继续使用高效避孕药。
• 任何会限制理解或提供知情同意和/或损害对协议要求的遵守的精神障碍。